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临床研究成果 | 可逆转换的胰腺癌干细胞或可成为胰腺癌治疗突破口

2024.4.09

北京协和医院基本外科王维斌教授团队在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（中科院一区，IF=12.658) 发表综述，总结了胰腺癌干细胞近期的研究进展，探讨了胰腺癌干细胞的可逆性及其在促进胰腺癌进展过程中的分子机制，展望了靶向胰腺癌干细胞治疗的临床应用前景。该研究成果得到了中央高水平医院临床科研专项的支持。

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胰腺癌早期临床症状不典型，进展迅速，手术切除率低，化疗敏感性差，靶向药物匮乏，是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤。

肿瘤干细胞（cancer stem cell）学说的提出为胰腺癌的靶向治疗开辟了新思路。该学说认为，肿瘤组织中存在一小部分肿瘤干细胞，这些细胞具有自我更新和多分化潜能，在肿瘤的发生发展、化疗耐药、复发转移等关键环节发挥重要作用，是恶性肿瘤难以根治的主要原因。

2007年，Li等人的研究标志着胰腺癌干细胞研究的一个重要突破。他们首次在胰腺癌中鉴定出具有干细胞特性的细胞亚群，这些细胞表达特定的表面标记物CD44、CD24和ESA。随后的研究确定了多种标记物用于识别和提取胰腺癌干细胞，如CD133、CXCR4、c-Met等。但是越来越多的研究发现，胰腺癌干细胞在体内呈现多样性。未分化的胰腺癌干细胞能够通过分化形成不同阶段的肿瘤细胞，已分化的胰腺癌细胞又能够在特定条件下重新编程，获得干性。此外，胰腺癌干细胞的生物标记物在不同组织样本之间可能存在显著差异，这增加了采用单一通用标记物对其进行有效鉴定和分离的难度。

因此，胰腺癌干细胞的鉴定工作仍然面临挑战，尚未确定明确的特异性标记物。目前，对于胰腺癌干细胞亚群的鉴定主要采用“多种生物标记物联合，结合细胞成球试验”等方式进行多重验证。

▲胰腺癌干细胞近年来的研究进展及其经典的标记物总结

目前，部分研究专注于靶向胰腺癌干细胞的增殖、进展、迁移、耐药等干性特征相关通路，并显示出乐观的临床应用前景。胰腺癌细胞干性的维持受到多条信号通路的调控，最为广泛报道的通路包括Sonic Hedgehog, NOTCH和WNT/β-Catenin信号通路。

▲胰腺癌干细胞标记物及相关通路对肿瘤进展的影响

部分研究致力于将维持胰腺癌干细胞亚群生存的特殊微环境转化为抑制其存活和生长的微环境，从而有效对抗其干性特征，为解决胰腺癌复发转移、耐药等问题提供新思路。目前已知的胰腺癌细胞干性调控因素包括细胞内部和微环境中各种因素，如细胞内的多种转录因子、表观修饰酶、非编码RNA等，微环境中的细胞外基质重塑、成纤维细胞与免疫细胞分泌的多种信号分子等。

▲微环境对胰腺癌细胞干性的调控作用

本综述着眼于胰腺癌干细胞的可逆转换及其调节因素，总结了胰腺癌干细胞靶向疗法的在研药物和相关临床试验。总体而言，深入了解肿瘤干细胞亚群在胰腺癌进展过程中的确切作用机制，探索针对胰腺癌干细胞治疗的新策略正在成为胰腺癌药物研发的主要方向之一，如开发准确识别并抑制肿瘤干性细胞亚群的特异靶向药物、刺激静止的胰腺癌干细胞进入细胞周期等。