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DNA甲基化在肿瘤发生中的作用

2020.9.08

越来越多的研究表明，在肿瘤形成过程中包含两大类机制。一个是通过DNA核苷酸序列改变而形成突变，即遗传学机制。肿瘤作为一种遗传学疾病在分子生物学领域已经得到证实。另外一个就是表观遗传学(epigenetics)机制，即不依赖DNA序列改变导致基因表达水平的变化，它在肿瘤形成过程中的作用越来越受到重视。遗传学与表观遗传学两种机制相互交叉存在，共同促进了肿瘤的形成。

在肿瘤的发生过程中，调控细胞基因表达的程序经常被打破。肿瘤细胞的DNA低甲基化状态及HAT、HDAC之间的平衡常发生改变。因此，对三者之间的平衡关系进行深入研究，有利于明确基因调控的确切分子机制，对阐明及阻断肿瘤发生的始动环节具有重要意义。

基因甲基化与正常胚胎发育、生长等有关，而基因异常甲基化与多种肿瘤的发生和发展密切相关。根据Hanahan和 Weinberg的理论，细胞癌变需要获得6种新的能力：
①无限复制的潜能；
②生长信号的自给自足；
③对外界生长信号不敏感；
④逃避程序性死亡；
⑤持续的血管生成；⑥组织侵袭和转移。除此之外，染色体的不稳定性也有助于肿瘤发生。
参与以上任一过程的基因都可发生甲基化的异常。

基因的异常甲基化在肿瘤发生的早期就可出现，并且在肿瘤逐步发展的过程中，基因异常甲基化的程度增加。对常见的98种人类原发肿瘤的基因组进行分析，发现每种肿瘤至少有600个异常甲基化的CpG岛。在肿瘤细胞中，总DNA甲基化水平低于正常细胞，但是某些肿瘤抑制基因及生长调控基因的启动子区甲基化程度却增加了。引起这种变化的机制尚未明确，可能的机制如下：首先，在正常情况下非甲基化CpG岛的高甲基化，导致肿瘤抑制基因的失活；其次，CpG甲基化可以促进肿瘤相关基因突变，因为5—甲基胞嘧啶可自发或在S—腺苷蛋氨酸的作用下脱氨而变为胸腺嘧啶，使甲基化的CpG突变为TpG。这是最常见的突变，在抑癌基因p53中也最常见，是肿瘤相关基因甲基化促进细胞恶变的一种机制。另外，癌基因的低甲基化也可能与肿瘤发生有关。由于DNA局部甲基化增强在肿瘤中最常见，与肿瘤的关系比较明确，因此被认为是肿瘤抑制基因失活的重要途径。近几年所发现的肿瘤细胞部分异常甲基化基因见表。

获得表型	甲基化沉默基因	基因功能
对生长抑制信号不敏感	P16CDKN2A	抑制CDK
	RARβ
	14—3—3σ
自身产生生长信号	RASSFlA	调控RAS信号途径
逃避凋亡	Capase—8	起始凋亡
	TMSl	促凋亡
	DAP 激酶	促凋亡
	P14AFR	促凋亡
无限增殖	Rb	抑癌基因
维持血管生成	血小板反应蛋白1(thrombospondin1)	抑制血管生成
	VHL
增加侵袭和转移能力	E—钙粘连蛋白	抑制转移
	TIMP3	抑制转移
基因组不稳定	hMLHl	DNA错配修复
	MGMT	修复烷化鸟嘌呤
	BRCAl	修复DNA损丧