CRM：海洋生物奇迹：天然提取物BC在癌症免疫治疗中展现出潜力
最近，上海中医药大学的刘三宏和海军军医大学的张卫东团队在Cell Reports Medicine期刊上发表了一篇论文，介绍了一种名为Benzosceptrin C（BC）的海绵天然提取物，其在癌症免疫治疗方面表现出新的潜力[1]。
研究团队首次发现，BC可以促进肿瘤细胞中的PD-L1通过溶酶体途径降解，从而减少PD-L1的表达水平，增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。
BC单独治疗的效果与PD-L1抑制剂相当，而与CTLA-4抑制剂联合使用时，BC表现出协同作用，更有效地抑制结直肠癌的肿瘤生长，并且没有明显毒性。
在肿瘤发展过程中，PD-L1等免疫检查点蛋白与免疫细胞上的相应配体结合，发挥免疫抑制作用，阻碍T细胞对肿瘤的识别。因此，通过降低PD-L1的表达水平，可以帮助免疫系统更有效地攻击肿瘤细胞。
BC是从Agelas属海绵中分离出的一种新型吡咯联氨基咪唑类海洋生物碱。研究团队发现，BC能够以时间和浓度依赖性方式显著降低人结直肠癌细胞的PD-L1表达水平，减少PD-L1向质膜的转运，且在0-10μM浓度下对细胞表现出的毒性几乎没有。
进一步的实验证明，BC通过减弱肿瘤细胞表面PD-L1的表达，降低其与T细胞表面PD-1结合的能力，从而促进T细胞活化、增强T细胞毒性。
机制上来看，BC通过抑制棕榈酰转移酶DHHC3的棕榈酰化活性，防止PD-L1被内体回收至溶酶体降解，强行回收PD-L1。
尽管BC在天然海绵中的含量很低，研究团队成功合成了足够的BC，并在结直肠癌小鼠模型中进行了治疗实验。结果显示，BC治疗显著抑制了结直肠癌小鼠的肿瘤进展，提高了抗肿瘤免疫力。
BC的治疗效果在T细胞缺陷的小鼠中被消除，进一步证明了BC通过激活T细胞免疫来发挥抗肿瘤活性。
在安全性方面，BC没有引起小鼠体重明显变化，治疗期间没有小鼠死亡，对小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺或肾脏没有明显毒性。
与PD-1抑制剂相比，BC在结直肠癌小鼠模型中的抗肿瘤效果相当。而与CTLA-4抑制剂相比，BC和CTLA-4抑制剂表现出相似的抗肿瘤效果，并且联合使用时具有协同效果。
最后，研究团队通过分析结直肠癌患者的数据和TCGA数据库得出结论，DHHC3和PD-L1在肿瘤组织中的表达水平高于癌旁组织，且二者呈正相关。这表明在结直肠癌中，PD-L1的稳定性需要DHHC3介导的棕榈酰化修饰。
总体而言，BC具有作为PD-L1抑制剂的潜力，与CTLA-4抑制剂联合使用时表现出协同效果。BC在低剂量下没有明显毒性，展现了其在临床应用上的巨大潜力[1]。
参考文献：
[1]https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00574-8
[2]Tilvi, S., Moriou, C., Martin, M.T., Gallard, J.F., Sorres, J., Patel, K., Petek, S., Debitus, C., Ermolenko, L., and Al-Mourabit, A. (2010). Agelastatin E, agelastatin F, and benzosceptrin C from the marine sponge Agelas dendromorpha. J. Nat. Prod. 73, 720–723.
[3]https://www.shutcm.edu.cn/2024/0119/c6529a158201/page.htm
