WHO专家教授解说生物制品GMP指南和批签发制度

2020.5.08

　　WHO专家教授、国际药品注册专业咨询师孙悦平带来题为《生物制品监管和质量控制系统》的精彩报告，报告中介绍了生物制品的GMP规范、生物制品的批签发制度等。

　　生物制品生产的GMP指南

　　我国2010版GMP附件3中对生物制品进行要求。第五十二条：应当按照《中华人民共和国药典》或国家药品监督管理部门批准的质量标准对生物制品原辅料、中间产品、原液及成品进行检定。

　　因为生物制品的产品差异太大，要求各不相同，在质量控制上没有更多的细节方面的要求。只能在《生物制品检定手册》、《生物制品的制造检定规程》中分产品给出具体的指南。

　　在生产环境的要求上，GMP附件1中的无菌检测和消毒方法有时并不能适应高风险的生物制品，如灭活的脊髓灰质炎疫苗(Salk-IPV)。因此，生物制品的GMIP指南更加强调风险控制。

　　生物制品的GMP指南很大程度上是参考其制造方法来定义的。欧洲GMP生物制品附件(2018年6月26日修订)体现出这种特点，该指南被分为两部分：

　　第一部分为共性内容，包括种子批次和细胞库的控制、制剂最终的无菌生产步骤和测试等内容；第二部分按照不同的类型单独列出要求。如B1动物源产品、B2过敏源产品、B3动物免疫产品、B4疫苗、B5重组产品、B6单克隆抗体产品、B7转基因动物产品、B8转基因植物产品。

　　-WHO通常针对不同的疫苗发布生产和质量控制指南，如埃博拉病毒疫苗的指导文件(2017)、生物制品GMP指南(2016)、疫苗生产设施洁净室的环境监测的指导文件(2012)、血液制品和血浆衍生产品的分离和生产GMP指南(2011)、从人血浆制品中去除病毒和保证病毒安全的指导文件(2004)等。

　　随着工艺越来越接近成品，GMP的要求也越来越高。

　　生物制品的批签发制度

　　“批签发”是我国CFDA自2004年开始对部分高风险生物制品、血液制品和生物诊断试剂实施批签发制度，生检院负责组织经认证批准的批签发检测机构对每批需批签发的制品进行审核、检验及签发放行。未通过批签发的相关生物制品和血液制品，不得上市销售和使用。

　　2013年，WHO发布批签发指导文件，建议成员国对疫苗等生物制品上市销售前每一批号都须经所在国监管当局(NRA)或国家控制实验室(NCL) 对其质量的全面认可。

　　为什么要“批签发”？

　　WHO的理由是：疫苗是在健康人群中使用的生物制品。使用不合标准的批次的影响在很长一段时间内可能还不知道。同样，一个特定批次的安全问题在给药后可能不会立即知道(几个小时内)，如果大量健康的人在确认问题之前接受疫苗，可能会产生严重的影响。疫苗质量方面的问题直接影响到公众对免疫方案的接受程度，每批产品的生产和质量控制数据都要经过仔细的独立审查，才能进行销售。因此，在每批货物上市之前，保证其质量一致是至关重要的。

　　监管的需要：对于一些高风险的生物制品应，制定一个单独的监管程序，包括跟踪和追踪制造商的结果和趋势、跟踪和趋势的参数、定期审查的频率、在非正常趋势情况下采取的行动等。

　　此外，疫苗和生物制品有效性判定的复杂性和污染风险的严重性都是实施批签发制度的原因。

　　目前，已纳入“批签发”的生物制品包括：18种细菌类疫苗，31种病毒类疫苗，4种血液制品，9种体外诊断试剂。

　　批签发的审核、检验与签发

　　批签发可单独采取资料审核的方式，也可采取资料审核和样品检验相结合的方式，样品检验分为全部项目检验和部分项目检验。必要时，可进行生产现场核查或检查。

　　批签发机构负责对申报资料的审核，包括：形式审核，原辅料和生产工艺与申报的一致性，检验方法和结果是否存在异常情况，关键质量指标趋势分析，包装、标签及说明书及其他需要审核的内容。批签发机构负责组织对规定的检验项目进行检验，也可根据具体品种质量评估情况增加或减少检验项目。

　　批签发机构可根据以下风险考虑，启动对申请人的生产现场检查，生产现场检查报告应作为相关批次的批签发依据。

　　1、涉及无菌等重要安全性指标不合格的；

　　2、涉及效力等有效性指标连续检验两批不合格的；

　　3、资料审核发现产品生产质量控制存在严重问题的；

　　4、批签发工作中其他需进行生产现场检查的情形。

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