浅述糖尿病与心血管疾病
全球糖尿病（DM）患病率持续增加。国际糖尿病联盟（IDF）2019年发布的《全球DM概览（第九版）》指出，截止到2019年，在20岁到79岁 的人群中，共有约4.63亿DM患者，其中中国DM患者数排名第一，约为1.164亿人。2045年全世界2型DM预计将达到6亿人。中美两国花费在DM 相关的健康支出分别为2946亿美元与1090亿美元。每年在中国因DM导致的死亡人数约为83.4万。
动脉硬化性心血管疾病（ASCVD），包括冠心病、脑血管疾病以及外周动脉疾病，是DM首要的死亡原因，用于DM相关心血管疾病的花费每年将近 37.3亿美元[1]，DM是心血管疾病的独立危险因素之一。大量研究表明有效控制心血管的危险因素能够预防或者延缓DM患者ASCVD的发生。心衰也是 CVD死亡率和病死率的另一主要原因。DM患者心衰住院发生率显著高于非DM患者[2,3]。为预防和管理ASCVD和心衰，DM患者至少每年应该系统性 评估心血管危险因素。
一、DM患者心血管风险
DM患者的血管疾病风险（冠心病、缺血性中风和血管疾病相关的死亡）比非DM患者增加两倍[4]。瑞典国家DM注册研究发现T1DM患者，发病年龄在 1－10岁的，CV死亡率为7.38％，急性心肌梗死（AMI）为30.95％，心衰为12.9％。女性和男性寿命分别减少17.7年和14.2年。而在 26－30岁发病的T1DM患者相应的数值为3.64％，5.77％和5.07％。一项针对T2DM患者的大型队列研究中，随访4.6年，ASCVD死亡 率是17.15/1000人年[5,6]。DM是ASCVD的一粒种子，从种子植入体内也就是诊断DM的那一天开始，ASCVD风险就已经开始孕育生长 了，而且随着血糖水平的升高而升高。
二、DM心血管疾病防治的认识历程
如何有效减少糖尿病心血管并发症的发生发展？这一直是临床关注探索的话题。20世纪70年代的UGDP研究开启了人类探索DM心血管并发症防治的循证 历程。综合这些循证证据的结果，人类对DM心血管疾病防治的认识历程经历了四个阶段：强化降糖阶段、个体化治疗阶段、多重危险因素综合管理阶段、强调心血 管结局阶段。
（一）强化降糖阶段
1989年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）出版了第一个糖尿病指南，美国临床内分泌协会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）/美国内分泌学会（American endocrine Association，ACE）和中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）分别在2002年和2004年分别发表了第一版指南。指南的制定或者革新都是在循证医学证据支持下而进行的。2004年ADA指 南建议糖化血红蛋白（HbA1c）控制在7％以下，同时更严格的血糖控制会有更多的心血管获益，2004年CDS的指南也是把HbA1c＜6.5％这样比 较严格的标准做为理想的控制目标。这些是基于DCCT/UKPDS等研究结果，强化降糖成为主要的治疗目标之一。
DCCT/EDIC研究证实对于1型糖尿病患者，严格控制HbA1c，可有效降低微血管及大血管并发症。强化降糖组视网膜病变发生率较常规治疗组减少 54％，大量蛋白尿的发生风险下降54％，糖尿病神经病变风险减低60％。对于2型糖尿病患者，UKPDS研究经过10年的随访，结果显示：强化治疗患者 的微血管并发症降低25％（P=0.001）、心肌梗死风险降低15％（P=0.01）。因此，2008年以前的国内外指南都把糖化血红蛋白 （HbA1c）≤6.5％最为理想的血糖控制目标。
而随后，越来越多的大型临床试验像ADVANCE、ACCORD、VADT等逐一发表，又给了我们一些不一样的结果.这些循证医学的证据把糖尿病治疗推向个体化治疗阶段。
（二）个体化治疗阶段
在2006年以前的降糖策略强调严格的降糖目标改善糖尿病患者的结局。那么过于严格的降糖目标能够改善心血管结局吗？
ACCORD，ADVANCE和VADT三项研究一共纳入了23000例DM患者，持续治疗3－5年，发现T2DM患者的HbA1c每减少1％能减少 非致死性心梗相对风险15％，而对于卒中、CV和全因死亡率或者心衰住院没有影响。然而，ACCORD研究平均随访3.5年就结束了，因为在强化治疗组出 现更高的死亡率（14/1000 vs.11/1000人/年），这一结果在多种心血管危险因素且以CV死亡率驱动的人群中更加明显。这些研究结果引发了对于血糖管理的理性思考，既往忽略 了强化降糖带来的低血糖风险抵消了获益，单纯强调血糖控制不能有效减少心血管事件。
因此在2007AACE、2008ADA和2010CDS在确定降糖目标时更强调HbA1c的设定目标应该个体化：对于年轻、病程较短、无CVD的患 者，HbA1c可以控制在6.0－6.5％；而对于老年人、病程长、预期寿命短和低血糖风险较高的患者，HbA1c控制目标应适当放宽，＜8.0％或 ＜9.0％。
（三）多重危险因素综合管理阶段
随着研究的不断深入和进展，在这个阶段，更多的研究数据结果公布，其中包括非常重要的一项研究：STENO－2研究[7]。STENO－2研究将 160例高风险DM患者，随机分为多因素强化目标驱动治疗或者常规治疗组。在强化治疗组控制目标为HbA1c＜6.5％，总胆固醇＜4.5mmol/l， 血压＜130/80mmHG。所有患者接受肾素－血管紧张素系统（RAAS）阻滞剂，低剂量阿司匹林。7.8年随访显示大血管和微血管并发症减少50％。 随访21年显示强化治疗显著减少终末期肾病联合死亡（HR0.53），CVD晚发7.9年，HF住院风险减少70％。在UKPDS的研究中后续研究阶段， 正是因为在该研究中没有进行包括血压血脂在内的综合危险因素的管理，心梗风险没有进一步下降。
然而现实世界中CVD危险因素的控制并不理想。EUROASPIRE研究显示68％的DM患者BP＜140/90mmHG，低密度脂蛋白胆固醇 （LDL－C）＜1.8mmol/l达标率为16％－28％。联合使用四种心血管保护药物（阿司匹林、β受体阻滞剂，RAAS阻滞剂和他汀药物的比率分别 为53％，55％和60％[8]。
因此，2012ADA/2014AACE/2017CDS指南明确都明确强调：2型糖尿病心血管等大血管并发症的发生、发展是多重危险因素长期综合作 用的而结果，因此其防治也应该针对这些危险因素进行综合干预，推荐了2型糖尿病综合控制目标：HbA1c＜7％，血压＜130/80mmHg， LDL＜2.6mmol/l或1.8mmol/l和BMI＜24.0kg/m2。此外还应强调生活方式的干预和抗血小板治疗。
（四）强调心血管结局阶段
在上一个阶段指南更新的同时，更多循证医学证据逐渐出台。2008年，一项针对罗格列酮的CV事件荟萃分析改变了降糖药物的整体策略。此后，所有即将 上市的降糖药物均需要进行CV安全性的设计研究。这些证据给我们带来了新的思考，也决定了这一阶段的指南的治疗理念和方向，降糖药物对心血管安全吗？
2018年ADA/EASD的共识首次将心血管结局作为选择降糖药物的依据，在二甲双胍联合生活方式干预不达标的患者，如果合并ASCVD患者首选联 合使用胰高糖素样肽（GLP－1）受体激动剂，如果合并心衰或者慢性肾脏疾病，首选联合钠－葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT－2）抑制剂；对于无 ASCVD的患者，在考虑低血糖风险、减重需求和花费的方面，进行联合药物的选择。最近的新型降糖药物更多的表现出了良好的心血管获益。
1. GLP－1受体激动剂的心血管结局研究
目前已经公布的共计7项前瞻性临床研究观察了GLP－1受体激动剂对DM伴有高危CV因素患者CV事件的影响，结果不尽相同。ELIXA[9]和 EXSCEL[10]研究分别评估了利西那肽和艾塞那肽在DM合并既往ACS的患者，均为非劣效的结果。LEADER研究中利拉鲁肽减少主要联合终点事件 13％，其中减少CV死亡和总死亡分别为22％和15％，对心梗和缺血性卒中发生无影响[11]。SUSTAIN－6[12]研究注射索马鲁肽显著减少 MACE事件26％，主要是减少非致死性卒中39％。而在PIONEER－6[13]研究中，口服索马鲁肽能减少CV死亡和全因死亡，但是增加视网膜病 变，原因不明。REWIND[14]研究度拉糖肽1.5mg，显著减少复合终点事件。Harmony[15]研究中的阿必鲁肽也能使MACE终点减少 22％，减少MI25％。
目前GLP－1受体激动剂减少CV事件的机制尚不清楚，可能与它们改善多重CV危险因素，包括降低收缩压、体重以及直接的心血管的作用有关。
2. SGLT－2抑制剂的心血管结局研究
目前公布了4项针对SGLT2抑制剂的心血管安全性的研究。在EMPA－REG OUTCOME[16]研究的恩格列净减少MACE14％和全因死亡32％，同时使得HF住院下降35％。CANVAS[17]项目是从两项 RCTs（CANVAS和CANVAS－R）研究中整合数据，卡格列净显著减少MACE事件14％。但并不影响CV死亡或者全因死亡，同时它也能够显著降 低HF风险，但是增加不能解释的下肢骨折和截肢风险。CREDENCE的研究针对T2DM合并蛋白尿（eGFR 30－90mL/min/1.73m2），卡格列净能够显著减少30％的主要肾脏终点事件[18]。DECLARE－TIMI58研究显示达格列净 10mg没有减少MACE事件，但是减少CV死亡和HF住院的复合终点（4.9 vs.5.8％；HR 0.83，95％CI0.73－0.95；P=0.005）[19]。
SGLT－2抑制剂的CV益处与血糖下降的程度不相关，而与早期的体重下降有关。尤其是能够减少心衰相关事件。这与他们能够减少血浆容量、心肌代谢和功能以及其他CV效应有关。
3. 其他降糖药物的心血管结局
二甲双胍 在UKPDS的亚组分析中，735例新诊断超重2型DM不伴有CVD的患者，平均随访10.7年，二甲双胍减少39％心梗，50％CVD死亡，41％的卒 中。磺脲类和格列奈类药物目前关于磺脲类药物是否增加心血管疾病发病率、死亡率的结论存在争议。众多的证据均支持格列苯脲明显抑制心肌缺血预适应。α糖苷 酶抑制剂中的拜唐苹是第一个经循证医学证实对IGT和2型糖尿病均具有显著心血管收益的药物。噻唑烷二酮类在IRIS研究中，不伴有DM的胰岛素抵抗的患 者，平均随访4.8年，与安慰剂组比较，吡格列酮减少再发卒中和MI的联合终点事件24％[20]。而增加心衰发生风险，应避免使用。二肽基肽酶 －4（DPP－4）抑制剂的SAVOR－TIMI 53[21]，EXAMINE[22]，TECOS[23]，CARMELINA[24]和CAROLINA[25]五项大型前瞻性试验研究证明 DPP－4抑制剂与安慰剂相比对于CV结局一级终点事件是统计学上非劣效的结果。
三、DM合并心衰的管理
DM是心衰的重要危险因素。DM患者中有4－30％合并心衰，28％合并有未确诊的心衰[26－27]。DM患者比非DM患者HF风险增加2－5倍， 即使在DM前期，HF风险随着糖化水平的增加而增加。在心衰患者中有30－40％患者合并DM前期或者DM。心衰尤其是应用利尿剂的患者发生DM的风险升 高。
合并DM的心衰患者与不良结局显著相关。心血管死亡包括心衰恶化诱发的死亡，在DM患者中增加50－90％。在急性心衰患者中，DM增加住院死亡、1年全因死亡和1年再住院风险。因此在心衰患者中筛查DM及DM前期并早期干预，意义重大。
DM患者心衰的主要原因是CAD，慢性肾脏疾病（CKD），高血压以及高胰岛素/高血糖直接对心肌的作用。CAD能够增加心梗和缺血性心肌病的风险。 观察性研究发现下肢动脉硬化症、病程、年龄、BMI和CKD是DM合并心衰的独立危险因素。DM心肌病病变的病理生理学机制仍不明。
（一）DM患者的降糖治疗对心衰的影响
目前，降糖治疗与心衰结局之间的关系尚未明确。已经有研究显示，降糖治疗降低糖尿病患者发生心衰风险。UKPDS研究发现，HbA1c每下降1％时， 心衰风险下降16％（P=0.016）。但2011年一项纳入8项RCT研究的荟萃分析显示，强化降糖不能降低糖尿病患者发生心力衰竭的风险。分析降糖治 疗与心衰结局不一致的原因可能存在以下4方面：糖尿病患者基线时心血管疾病状态不同、治疗时药物差异、患者基线时年龄不同以及糖尿病病程长短差异。
（二）降糖药物对心衰结局的影响
降糖药物在进行心血管安全性评价的过程中，因心衰住院风险及死亡的指标评价逐渐成为热点。正式因为新一代降糖药物SGLT2抑制剂有望成为心衰治疗里程碑式的药物，而由此类药物引发了对其他降糖药物心衰住院风险及死亡影响的热议。
1. SGLT－2抑制剂 此类药物的使用能够减少心衰发生率具有高度的一致性。在EMPA－REGOUTCOME、CANVAS、DECLARE－TIMI58和CREDENCE 研究中，在心衰标准治疗的基础上加用SGLT2抑制剂分别减少HF住院风险35％，33％，27％和39％。同时减少住院心衰患者的死亡率。刚刚发表的研 究显示达格列净的抗心衰作用对非糖尿病患者依然有效，独立于降糖的作用[28]。因此，SGLT2抑制剂被推荐用于DM心衰高风险的患者的首选药物。
2. 其他降糖药物对心衰住院风险的影响
GLP－1受体激动剂和除沙格列汀以外的DPP－4抑制剂不增加心衰住院风险，可以推荐使用。除了上述新型的降糖药物，以下的降糖药物对心衰住院风险 的研究较少，仍需有更多的证据支持。二甲双胍对于所有阶段的心衰都是安全的，早在2006年FDA就已经撤销了对二甲双胍应用于接受治疗的心衰患者的限 制。与胰岛素和磺脲类药物相比，二甲双胍可降低死亡和心衰住院的风险。可以用于稳定性心衰。磺脲类对于心衰的影响并不一致。一项关于药物安全性的研究显 示，与二甲双胍比较，磺脲类增加20－60％死亡率和20－30％心衰风险。另外，磺脲类联合二甲双胍治疗所致的不良事件和死亡风险明显高于DPP4抑制 剂联合二甲双胍。然而UKPDS、NAVIGATOR和ADOPT研究未发现磺脲类降糖药物增加心衰风险。噻唑烷二酮类因为水钠潴留等原因增加心衰风险， 应避免在症状性心衰患者中应用。
总之，DM与ASCVD是形影不离，藕断丝连。以降糖、降压、调脂、控制体重为目标的DM综合管理策略以及个体化的降糖目标才是明知灼见。工欲善其事必先利其器，用好具有充分心血管结局证据的降糖药物这一有利武器，必将打赢抗击糖尿病的攻坚之战。
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