大药企都啃不下来的千亿级CNS赛道这家企业准备这样突围
不久前，《Science》发布了一篇调查报道，指出阿尔茨海默症(AD)研究领域的神经科学家西尔万·莱斯内多篇论文涉嫌学术造假，其中包括一篇于2006年发表在《Nature》上的领域内奠基性的研究论文，该论文属于AD最主流的“β淀粉样蛋白假说”的研究范畴。《Science》写道，发表在《Nature》上的文章被怀疑误导了全世界的AD研究长达16年。
多年来，AD病因不明、前仆后继的药物开发屡败屡战，作为其支撑性理论的“β淀粉样蛋白假说”在不断的临床失败中，也开始变得“站不住脚”。困难的赛道背后，蕴含却是巨大的临床需求、市场价值和历史性机遇。
据沙利文数据显示，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场;2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。未来15年，CNS药物市场预计保持稳定增长。美国国立卫生研究院(NIH)在21世纪投入80多亿美元进行神经学研究，是上个世纪90年代的近10倍，AD成为NIH历史上继肿瘤和艾滋病后，第三个美国单独重点支持的疾病领域。
为了顺应未满足的临床需求，国内近年来也涌现了很多初创的CNS新药研发企业。上海中泽医药科技有限公司(简称中泽医药)便是其中一家，其创始人周显波博士拥有30多年医药研发经验，对于CNS药物的开发和痛点，他亦有自己独特的见解和策略。
整个行业基于一个未被验证的假说?
从1989年在北京医科大学(现北京大学医学部)进入童坦君院士实验室做毕业设计开启自己的职业生涯算起，周显波已经从事了30多年的医药研发工作。2004年，周显波开始从事增强记忆力和神经退行性疾病的药物研发，2015年开始AD早期发现产品的研发。
数年来，有两件事情让周显波印象深刻。
第一件事是在从事CNS药物研发期间，周显波发现学术界和产业界都被未验证的“β淀粉样蛋白假说”所垄断。“药物在未上市之前，都是假说，是假说就需要被多方验证。通常一个假说被验证失败，大家就会基于产生的新数据，产生另外一个假说继续验证。”周显波告诉动脉新医药，“但是AD行业内似乎十分坚信β淀粉样蛋白假说是一个可成药的假说，每次出现了失败的数据，总会归结于病人样本问题、给药时间问题、给药剂量问题等，而不会去想假说本身是否就存在问题。”
周显波觉得，在疾病机制不明的情况下，一个假说被花了多年仍然没有验证出有价值的前提下，业内人员应该从更高、不同的角度来看，是否可以通过多机制多通路的方式，去综合的解决难题。周显波在精准神经学方面也有相关的思考，“我们在开发药物的同时也可以思考，是否可以研发出相关的早发现工具，来更好的精准诊断CNS病患，制定出更精准的治疗方案。”
这也是周显波在接触CNS领域后，一直奉行的研发理念。
另一件事则发生在周显波在斯隆凯特琳癌症中心从事博士后研究员期间。当时在导师Paul Marks教授带领下，周显波参与了全球第一个组胺脱酰基酶(HDAC)药物的临床研究。在进行剂量爬坡试验时，Marks教授跟一位年轻的项目负责人发生了“矛盾”。
项目负责人认为，早期就应该进行最大耐受剂量试验，以确保更多病人在将来使用时不受伤害;美国科学院院士和时任中心总裁CEO的Paul Marks教授则认为，尽管将来的疗效具有不确定性，但是在早期进行最大耐受剂量测试，可能会对当下的病人产生不利。双方都为了病人各持己见讨论激烈。
这两件事情对周显波的影响持续至今，“它们都告诉我们，研发药物是一个多维度论证的过程。我们应该在专业团队的带领下，以数据为驱动，去决定项目的走向。”
在国内如何做一家AD药物的创新型研发企业?
近二十年间，周显波在美国参与过2个初创公司的建设，并在中国昆明成立并独立运营了外商独资企业和初创企业。其中，2001年周显波参与创办的艾堂制药(Aton Pharma，Inc.)于2004年被默沙东成功收购。
2015年，周显波开始在昆明专注于AD新药研发和早发现及疗效观察工具研究，通过跟斯坦福大学教授合作，进行数字化记忆测试产品在中国的二次开发和推广。周显波越研究CNS越发现这一领域有着巨大的未满足临床需求和太多未解决的问题，2018年底，周显波开始思考并和业内人士交流，在中国怎么做一个可以领先全球的CNS新药研发企业，尤其是如何做一家AD药物研发的创新型研发企业。
2020年，周显波遇到了现在的合伙人。周显波回忆：“我们当时交流了许多领域方向性的系统理论和方式方法，发现彼此有很多共识，有尽快解决AD病人需求的共同目标。我们也对国内外CNS的发展现状进行了详细的调研。”
CNS疾病目前还存在机制不明、缺乏可靠的动物模型、药物毒副作用较大等痛点，近二十年来，默沙东、辉瑞、强生、礼来、罗氏、AZ等制药巨头在AD领域的医药研发接连败北。
面对大药企前仆后继的失败，许多资本和企业也会对中泽医药投来质疑的目光：大药企都屡战屡败，凭什么一家小公司可以挑战这样的世界难题?
但从全球数据来看，FDA在2017年批准的药物中，有60%以上都源于小公司。周显波认为，“初创企业和大药企在研发药物方面，实际上是一个接力棒的过程。小公司在早期创新方面更灵活，大药企在后期项目推进和商业化方面更具优势。”
就在今年8月，Cerevance宣布与默沙东达成战略研发合作，利用Cerevance专有的NETSseq转录组学技术平台，发现治疗阿尔茨海默病(AD)的创新靶点。根据合作协议，Cerevance将获得2500万美元的前期付款，并有资格获得约11亿美元的里程碑付款，以及从合作中获得的批准产品销售的潜在特许权使用费。
这是默沙东2018年终止其后期AD药物开发后，首次回归AD研发领域。制药巨头默沙东重振旗鼓的同时，诸如Cerevance这样的聚焦创新性的AD药物研发的Biotech看到了自己的行业机遇。
各大药企和资本的加持，其实已经让CNS领域的发展逐渐明朗。
周显波认为，“基于大量未满足的临床需求，CNS领域的巨大价值已经有很多有心人在思考和布局了。一旦找到突破点，就会是领域内里程碑式的发现。当时合伙人正好孵化了一个聚焦精神分裂症的认知障碍的项目，所以我们就计划将精神类的认知障碍和最严重的认知障碍AD研发相结合。”周显波强调，“在中国只做AD药物研发风险相对较大，‘困难+简单’的模式则有助于企业快速推出产品的同时，持续做高价值的研发。”
周显波此前的从业经历主要是在国外，聚焦在研发领域。合伙人的从业经验主要是在国内，更多的聚焦在药企商业化管理。两人在视野上和擅长的领域上刚好可以实现互补。
经过数次沟通，二人决定在2021年用中泽医药作为平台开发CNS新药，成就各自梦想。
站在爆发前沿，
用五招有效降低CNS药物研发的风险
随着社会的重视和资本的涌入，CNS领域已经到了爆发的前夕。但目前国内的投资界和社会大众对CNS疾病的理解都需要被教育。
“大家觉得做肿瘤药物比做CNS药物要容易，实际上全球范围肿瘤药物的研发成功率要低于CNS药物的研发成功率。”周显波感慨，“在社会和资本重视肿瘤之前，人们也是谈癌色变。但因为肿瘤关乎人们的生存，而CNS影响的是人们的生活质量，所以资本的和大众的重视程度会有所差异。”
除此之外，为了降低研发的风险，中泽医药从五个层面进行了布局。
第一，互补的团队和管线。在团队方面，中泽医药汇聚了海内外相关领域的人才，在资源、经验方面形成优势互补。在管线方面，中泽医药研发的每个适应症都会布局两到三条管线，每条管线又有多适应症和联合用药的拓展空间。
第二，管线建立从易到难。中泽医药从精神分裂等相对容易成药的适应症入手，逐渐过渡到退行性疾病等较难攻克的领域。同时，中泽医药还有一个从中国到全球的发展策略，考虑到各国国情，公司目前在中国主要以患者人数较多的疾病为突破口进行药物研发，在欧美等国家则可以从一些小众的孤儿适应症新药开发入手。目前中泽医药已经获得了一个孤儿适应症基金会对公司2个重点推进项目的认可，该基金会计划支持中泽的药物在该适应症动物模型中的效果验证。
第三，建立神经可塑性假说为基础的研发体系。在假说的指导下，中泽医药布局了精准神经学，以开发出CNS临床辅助诊断产品，助力药物的精准研发。中泽医药还布局了表型筛选、联合用药、神经免疫等研发方向，解决CNS动物模型不明、药效不理想等痛点。
第四，在成熟靶点上进行创新突破，以降低研发风险。
最后，通过老药新用，以加速研发进度和降低管线研发风险。
除了上述五个降低CNS药物研发风险的策略外，中泽医药认为立足于中国还拥有两大创业优势。
第一是国内拥有庞大的患者人群和高质量临床专家。周显波介绍，“我们跟仁济医院健康管理中心合作时，每年可以线下采集近2.5万人的数据。一年内就能够获取这么庞大的数据，在欧美等人口较少的国家是很难以实现和想象的。”
除了量之外，国内的研发成本相较于欧美也比较低。迄今为止，中泽医药融资不到1亿元人民币，跟同领域的某家美国Biotech相比(该企业在去年获得了5亿美元的融资)，其平台布局和管线推进进度均旗鼓相当。
基于前面的布局策略，中泽医药目前聚焦认知障碍领域，在研管线达11条，适应症涵盖精神分裂症、抑郁症、AD、脑卒中、帕金森、癫痫等疾病，与北京安定医院、复旦大学、斯坦福大学等高校教授和医院均有合作。
最近，Karuna的精分药物的一个关键性三期临床的成功消息引发了直接竞争对手的市值大幅度上升。 被美国媒体誉为历史首次的“躺涨”，间接表明精分市场的巨大和市场对创新药的渴望。中泽医药核心项目ZZ6398，利用成熟靶点+机制创新的模式，同一剂量范围对精神分裂症的三大症状在动物模型中同时有效，凭借阴性症状和认知症状的疗效，未来有潜力成为年销售超过10亿美元的重磅药。
在其I期临床试验中，ZZ6398目前表现出良好的临床安全性和耐受性，其药代动力学(PK)数据超出预期。
除此之外，中泽医药还在同时推进ZZ2301和ZZ2103两个重点项目。ZZ2301为磷酸二酯酶抑制剂，其作用机理明确，安全有效(磷酸二酯酶抑制剂具有神经保护和免疫调节作用，已在外周成药)。其优选化合物已处于PCC阶段，磷酸二酯酶抑制剂目前尚无CNS适应症相关药物获批，同类产品均处于临床前、临床研究阶段。ZZ2103通过胃肠道迷走神经起效，药效机制和靶点已明确，已完成动物POC实验;在安全性方面，ZZ2103目前已完成澳洲首次人体给药单剂量爬坡临床试验，安全性、耐受性良好。
为了更好更快推进管线、发展团队，中泽医药目前正在进行A轮融资，以快速推出差异化创新产品满足CNS临床需求。对于未来，周显波说：“我希望中泽医药是一个平台，而不仅仅是一家企业，任何志同道合的伙伴都可以在这个平台上实现自己的价值和梦想。做药的可以实现自己的新药梦、资本可以实现产品和企业的快速上市计划、病人的需求可以得到更大的满足。”
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