创新药大事件|恒瑞医药7亿美元抗肿瘤药物成功出海
2月12日，恒瑞医药(44.81 -0.91%,诊股)发布公告称与美国TREELINEBIOSCIENCES，INC.公司（以下简称“Treeline公司”）达成协议，将具有自主知识产权的抗肿瘤药品SHR2554（EZH2抑制剂）项目有偿许可给Treeline公司，Treeline公司将获得在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化SHR2554的独占权利。
据财务条款显示，协议签订10天内，Treeline公司将向恒瑞支付1100万美元的首付款。从SHR2554的首个适应症被FDA批准在美国上市开始至首个适应症在许可区域内除美国以外的某个国家首次进入医保，Treeline公司将按开发进展向恒瑞支付累计不超过4500万美元的开发里程碑款。从SHR2554在许可区域启动商业销售开始，Treeline公司将根据实际年净销售额向恒瑞支付累计不超过6.5亿美元的销售里程碑款。
仅以上三项，此项交易的总金额已经超过7亿美元。此外，从SHR2554在许可区域启动商业销售开始，Treeline公司将按照约定比例（10%-12.5%），根据实际年净销售额向恒瑞支付销售提成。那么，SHR2554究竟为何能够成功出海？其成功案例对国产创新药发展而言有何启示呢？
两大要素：“他山之石”已获批上市，临床需求亟待解决
首先先来简单介绍一下SHR2554，SHR2554为恒瑞医药自主研发且具有知识产权的新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂，可以选择性强效抑制野生型和突变型EZH2酶活性。资料显示，EZH2的失调与多种癌症的发生相关，研究表明，EZH2在B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤中表达上调，因此被认为是淋巴瘤的潜在治疗靶点之一。
目前，全球范围内已有多种EZH2抑制剂正在用于淋巴瘤的治疗研究。2020年6月，Epizyme公司的EZH2抑制剂Tazverik（tazemetostat）获FDA加速批准，用于治疗成人与16岁以上青少年转移性或局部晚期上皮样肉瘤（ES）；同年6月，批准成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/rFL）适应症。经查询Evaluate Pharma数据库，2021年，Tazverik全球销售额合计约为3090万美元。
同类竞品的成功上市无疑为SHR2554未来的研发提供了信心。此外，SHR2554在I期临床研究中体现出的抗肿瘤活性同样值得期待。2022年7月，SHR2554片的I期临床研究成果发表在《柳叶刀·血液学》杂志上，该研究结果显示，每日2次350mg SHR2554片在复发难治滤泡性淋巴瘤（FL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和经典霍奇金淋巴瘤（HL）中均展现出良好的抗肿瘤活性。
具体而言，SHR2554对EZH2突变FL和未突变FL的客观缓解率为63%和55%；64%复发难治PTCL对SHR2554有反应，且针对部分特定病种的客观缓解率相比更高。基于良好的临床数据，SHR2554I期临床研究结果在2022年ASCO会议上公布，并已于2023年1月被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，用于治疗PTCL。
PTCL是一组异质性、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤，在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤的10%~15%左右，而我国为21.4%左右。淋巴瘤的病理类型繁杂，治疗原则各有不同。2021年以来，用于治疗复发难治淋巴瘤的靶向药物数量并没有增加，复发难治PTCL治疗选择也较少，自2009年以来，美国食品和药品管理局（FDA）批准的PTCL患者用药近三款，包括普拉曲沙、罗米地辛、贝利司他。
同时，外周T细胞淋巴瘤的一线治疗效果并不理想，30%的患者会发生耐药，18%的患者会在2年内复发，12%的患者会在7年内复发，而只有40%的患者会获得长期生存。因此，复发后的治疗尤为重要，众多医学研究者将目光投向关于复发难治性淋巴瘤的新药新技术的研发。
综上所述，恒瑞医药SHR2554之所以能从众多创新药中脱颖而出，成功出海的原因除了恒瑞自身强大的研发实力之外，还主要包括两个方面：一方面是已有同靶点药物成功上市，使对手公司对现有管线产品未来研发有更大信心与把握；另一方面是跳出了“盯药”搞研发的怪圈，聚焦于亟待满足的临床需求，使管线价值能够被全球市场所认可。
对外授权：选好对手企业很关键
近年来，国产创新药出海案例频出，2022年，仅前十大License-out交易，总金额便高达145亿美金。所谓License-out，即中国药企把自己产品的海外/全球权益卖给海外企业。海外企业负责后续的临床开发、申报上市、生产和销售等工作，并按里程碑模式获得各阶段临床成果以及商业化后的一定比例销售分成，这也是目前我国企业采用最多的“出海”方式。
这种模式的优势在于可以迅速回笼研发成本，结合过往国产创新药出海的案例，如传奇的CAR-T、康方的双抗、和黄的小分子、科伦的ADC、君实的新冠抗体等可以发现，通常首付款在1000万-3000万美元之间，基本可以覆盖管线产品已投入的研发成本。
因此，对于尚处在发展前中期的国产创新药产业而言，对外授权将是拓宽营收途径、分摊研发风险、有效回补资金、避免国内研发内卷的重要方式，也是在未来一定时间内必不可少的产业核心发展途径之一。而选择这种方式的一大关键就在于，要选好合作的对手企业。
作为License-out的产品，在与国外企业达成商业合作后，依旧会存在一定比例的商业化利益分割。因此，企业未来能不能“躺着赚钱”很大程度上取决于合作方的研发能力、商业化能力究竟给不给力，同时在选择合作方时也要综合考量双方的优势互补和协同效应。
以恒瑞医药本次的合作对象Treeline公司为例，Treeline公司于2021年成立，是一家总部位于美国康涅狄格州的生物技术公司。Treeline公司目前拥有超过130位员工，研发团队的背景涵盖生物、化学、蛋白科学和计算生物学等，研发将优先考虑肿瘤学中已经验证过但难以成药的靶点。资料显示，Treeline公司由Josh Bilenker博士（礼来子公司LoxoOncology的前CEO及创始人）和JeffEngelman博士（诺华生物医学研究所的前肿瘤全球负责人）联合创办。
就体量和创始人背景而言，Treeline公司当属“小而精”的创新药企，同时研发强项与恒瑞医药授权药物的契合度较高。这样带来的好处是，未来授权产品势必会得到该企业更多关注，其研发进展也会因此得以保障，进而使恒瑞在本次授权中获取更多未来收益成为可能。
从恒瑞仅授权了海外权益以及1000万美元的首付款也可以看出，恒瑞想要的远非眼下的蝇头小利，而是该产品未来所带来的广阔的市场价值。当然，恒瑞的打法并不一定适用于所有企业，对于急需资金回血、难以对合作方进行充分背调的企业中小型创新药企而言，即使可能会损失一定的预期收益，寻求国际巨头药企的合作也不失为一种极佳的方式。
写在最后
2020年是创新药出海元年，三年间，我们见证了一批又一批国产创新药成功拥抱海外市场。总结过往案例不难发现，创新药出海无论采用何种方式，归根结底都是做到了“打铁还需自身硬”，只有研发实力才是创新药企的核心壁垒。随着我国创新药企业研发实力日益增强，相信未来还会有更多License-out产品横空出世，进一步助推我国创新药产业持续向好发展。
