张绪穆团队 实现1,3-环二酮制备含季碳手性中心的羟基酮
南方科技大学张绪穆、温佳琳团队一直致力于过渡金属催化的酮还原。迄今为止，直接氢化尚未应用于手性羟基酮的制备中。近日，该团队通过Ir-催化的催化加氢实现了1,3-环二酮的的去对称化，制备得到了含季碳手性中心的羟基酮（Scheme 1）。该成果发表在近期Chem. Sci.上（DOI：10.1039/C9SC01769K）。
去对称化反应是构建含有手性季碳化合物的有效方法，例如α,α-二取代1,3-环二酮经单还原产生具有两个相邻手性中心的羟基酮（Fig. 1），而后者是有机合成中的重要合成砌块，常见于coriolin、anguidine、(+)-crotogoudin、(+)-paspaline、(+)-estrone、cortistatins和aplysiasecosterol A等天然产物中。
（图片来源：Chem. Sci.）
目前，手性羟基酮的构建仅限于酶催化的还原、Ru-催化的迁移氢化和不对称CBS还原（Scheme 1），但上述方法均存在底物适用范围窄、选择性适中或催化剂负载量高的缺点。α,α-二取代1,3-环二酮的单还原的挑战在于如何通过一步实现对映选择性和非对映选择性以及防止过度还原为二醇。在迁移氢化过程中，不同的面进攻方式导致产生两对非对映异构体，并且对映选择性源于季碳与亚甲基的区分（Fig. 2）。南方科技大学张绪穆、温佳琳团队一直致力于过渡金属催化的酮还原，并开发了一系列基于二茂铁的三齿配体用于铱催化加氢。迄今为止，直接氢化尚未应用于手性羟基酮的制备中。近日，该团队通过Ir-催化的催化加氢实现了1,3-环二酮的的去对称化，制备得到了含季碳手性中心的羟基酮（Scheme 1）。
（图片来源：Chem. Sci.）
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首先，作者对配体进行了筛选（Table 1），发现配体（f-amphox、famphol和f-ampha）均可以实现简单的酮如苯乙酮的还原，但其在官能团化的酮中效果不同。随后，作者以2-苄基-2-甲基-1,3-环戊二酮（1a）作为模型底物在异丁醇中用铱/叔丁醇钾进行了氢化。为了防止过度还原，作者选择较弱的压力条件（20 atm H2）和较短的反应时间（1 h）。实验结果初步显示，f-amphox和f-ampha表现出潜在的应用前景。
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通过延长反应时间并增大氢气压力可以使该反应完全转化，但在剧烈条件下未产生过度还原产物（二醇）。经过条件优化，作者确定了最佳反应条件：在叔丁醇钠存在下，利用Ir/f-ampha络合物（0.1％负载量）催化体系在二氯甲烷中可以将对称1,3-二酮还原得到相应的手性羟基酮（ee 99%, dr 20:1），并且产物中未发现二醇。此外，该反应的催化常数可以达到10000，而无明显的立体选择性降低。
随后，作者利用优化的反应条件考察了底物的适用范围（Scheme 2）。无论苯环上含有吸电子基团还是给电子基团，其立体选择性和转化率均无显著变化（2a-2j），其中2a的构型通过单晶X-射线衍射确证；含有烯丙基的1,3-二酮（2k-2m）进行氢化时，具有较高的对映选择性（ee >95%）和非对映选择性（dr 8:1~50:1）。除烯烃外，炔基在该化学转化中也具有耐受性（2n）。偏向对极性C=O键的还原表明其具有化学选择性。此外，二烷基底物（2o-2p）也适用于该转化。其优异的立体选择性表明该催化体系可以区分两种不同的烷基（甲基vs乙基和甲基vs丙基）。简单烷基之间的区分一直是不对称催化中的最大挑战，而烷基和芳基相对容易区分（2q）。当将底物由五元环扩大至六元环后，反应效果降低（83%）并获得中等的立体选择性（ee 82%, dr >6:1）；α,α-二取代的1,3-茚满二酮进行氢化时，也具有较高的产率（~92%）和立体选择性（ee ~92%, dr >50:1），其中2s的构型通过单晶X-射线衍射确证。
（图片来源：Chem. Sci.）
为了证明这种方法在合成化学中的潜在应用，作者选择(+)-estrone作为目标进行合成放大（Scheme 3）。按照Corey以及List报道的路线，作者合成得到Torgov报道的1,3-二酮后，在优化条件下对其进行催化氢化定量得到羟基酮（ee >99%， dr 8:1），然后经Prins环化/脱水和IBX氧化得到二烯4u，再通过两步转化得到(+)-estrone。
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作者对反应中只有一个羰基被还原的现象产生好奇。当用剧烈的条件时，也难以得到二醇（Scheme 4，eq. 1）。在剧烈的条件下，产物2a也未能产生二醇（eq. 2）；并且在另一种对映体配体的条件下，也未发生该转化（eq. 3）。两种催化剂对映体的手性袋与羟基酮似乎并不相容。当用NaBH4还原2a时，仅定量得到手性反式二醇；而将保护羟基后，在相同条件下用NaBH4还原该酮仅得到顺式二醇（eq. 5）。其合理的解释可能是形成硼酸酯后进行分子内氢迁移，这可能是硼酸酯发生酯交换的结果。
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通过NaBH4还原和Ir-催化的氢化还原1,3-环戊二酮可以得到相同的非对映选择性，而对六元环底物的还原结果不同。在优化条件下，通过Ir-催化的氢化得到的醇羟基与体积较大的苄基处于顺式，而用NaBH4还原得到另一种非对映异构体（Scheme 5）。上述结果表明，五元环中Ir-催化的氢化还原和NaBH4还原的面选择性相同，但六元环中的面选择性不同。
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小结：南方科技大学张绪穆、温佳琳团队将过渡金属催化的氢化还原策略运用于1,3-环二酮的单还原中，以此实现去对称得到具有高立体选择性的手性羟基酮；并且，在氢化步骤中未发现过度还原产物（二醇）。此外，作者开发的催化体系与C=C和C≡C键具有高度相容性，使其成为制备具有季碳手性中心的复杂分子的有力工具。
