中科院上海药物研究所张翱研究组和镇学初研究组通力合作,从多巴胺D2全部激动剂阿扑吗啡出发,依据D2和5-HT1A高同源性的特点,在阿扑吗啡母体结构中发现了5-HT1A受体作用位点,研究结果发表在Journal
of Medicinal Chemistry (2010, 53,
1319-1328)上。受这一结果的启发,该研究团队通过进一步结构优化,设计并合成了一类同时具有D2和5-HT1A全部激动活性的化合物(-)-15,对多巴胺D2和五羟色胺5-HT1A受体的Ki值分别为174和66
nM。体内结果显示,该化合物对6-OHDA帕金森大鼠表现出明显的抗帕金森氏病活性,且仅产生微弱的异动症等副作用,当其与左旋多巴联合用药时可明显降低左旋多巴诱导的异动症副作用。

  进一步机制研究验证了化合物(-)-15通过激动D2受体产生抗帕金森活性,通过激动5-HT1A受体缓解异动症副作用。研究还发现,该化合物通过激动突轴后5-HT1A受体,纠正左旋多巴引起的FosB基因的高表达和5-HT1A受体脱敏,从而达到缓解左旋多巴诱导的异动症等副作用。