浅谈重症患者MDR革兰氏阴性菌严重感染的困境与出路
严重感染和感染性休克是全身性感染导致的以器官功能损害为特征的临床综合征， 病死率高达30 % ～70 % , 是ICU 中导致重症患者死亡的主要原因。近年来广谱抗生素的广泛应用， 使多药耐药（ MDR） 阴性菌所致的严重感染明显增加， 成为威胁重症患者的主要杀手。为此， 探索规范而有效的治疗手段， 实属当务之急。
1 MDR 革兰氏阴性菌严重感染形势严峻
MDR 革兰氏阴性菌成为ICU 重症感染越来越严峻的问题， 同时也是医院获得性肺炎、腹腔感染和尿路感染的常见致病菌。流行病学调查显示，ICU
重症感染中革兰阴性菌所致感染高达70 %。一般认为肠杆菌科细菌是ICU 医院感染最常见的致病菌， 但调查显示MDR
革兰氏阴性菌的检出率显著升高， 主要包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属（ 鲍曼不动杆菌） 、产超广谱β- 内酰胺酶（ ESBL）
和耐碳青霉烯类的肠杆菌科细菌等。
MDR 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌和肠杆菌在医院获得性肺炎中占有极其重要的地位。根据美国国家医院感染监测系统（ NNIS） 的资料，
在1986年到2003 年ICU 医院感染中， 不动杆菌的比例显著增加， 而且耐药性也明显增加。最近， 针对呼吸机相关肺炎的调查则显示，
铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药率26 .4 % , 而鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率更高达36 .8
%。希腊的调查显示ICU中鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率甚至高达85 % 。更为严重的是， 近年来出现对多粘菌素耐药的不动杆菌。MDR
革兰氏阴性菌导致重症患者治疗困难， 住院时间延长、医疗费用增加， 病死率明显增加。有研究对MDR 革兰氏阴性菌的可归因病死率（
attributable mortality） 进行分析， 显示MDR 鲍曼不动杆菌导致ICU 重症患者的病死率增加10% ～43 %
。因此，MRD 革兰阴性菌严重感染的形势异常严峻， 应引起广泛的关注和重视。
2 MDR 革兰氏阴性菌严重感染的治疗困境
鉴于MDR 革兰氏阴性菌所致严重感染的高患病率和病死率， 早期有效的抗菌药物治疗就具有特别重要的意义； 然而，
早期有效的治疗需要依赖对MDR 革兰氏阴性菌的准确判断。实际上， 早在2005年， 美国胸科协会（ ATS） 和美国感染病协会（
IDSA）HAP 的指南就提出， 对于存在MDR 相关高危因素的患者， 需要经验性给予广谱抗生素治疗， 以确保抗感染治疗的疗效，
并根据流行病学调查提出了判断MDR 病原菌的依据。主要依据包括：（ 1） 先前90 d 内接受过抗菌药物治疗；（ 2） 住院超过5 d ;（
3）社区或医院特殊病房中存在高发细菌耐药；（ 4） 存在卫生保健相关性肺炎（ HCAP） 的危险因素；（ 5） 存在免疫抑制性疾病和（ 或）
在使用免疫抑制剂治疗。根据这些依据有可能实现MDR 细菌感染的早期诊断和治疗。遵照ATS 指南来判读重症患者是否具有MDR 细菌的危险因素，
指导早期选择广谱抗菌药物， 能够使重症感染患者机械通气时间和ICU 住院时间缩短， 并能改善预后。
一般情况下，ICU 重症患者都具备MDR 细菌感染的危险因素， 但并非所有ICU 重症患者的感染都是MDR 细菌引起， 广谱抗生素的过度使用， 必然导致细菌的耐药率进一步升高。
近期的一项针对ATS 指南对MDR 细菌预测准确性的前瞻观察研究显示， 应用ATS 标准预测MDR感染的阴性预测值高达96 % ,
而阳性预测值仅18 %。提示无MDR 危险因素的患者大多不存在MDR 细菌感染， 无需应用广谱抗菌药物治疗； 而存在MDR
危险因素的患者仅有少部分为MDR 细菌感染， 需要接受广谱抗菌药物治疗。也就是说， 多数无需应用广谱抗菌药物治疗的患者，
却接受了广谱抗菌药物治疗， 必将导致细菌耐药增加， 使MDR 细菌感染无药可治的危机日益临近。
3 MDR 革兰氏阴性菌严重感染的对策
正确评估和防治MDR 细菌严重感染具有重要意义。在ATS/ IDSA 指南的基础上， 首先在评估重症患者是否存在MDR 危险因素的同时，
应积极进行MDR 细菌的监测和筛查， 了解MDR 预测的阳性预期值； 其次， 需努力鉴别细菌感染与定植； 最后，实施早期经验性治疗的同时，
需要疗效评估和微生物学检测， 尽早转为目标性治疗， 实现降阶梯治疗，从而避免盲目地执行指南而过度使用广谱抗菌药物。
（1） 积极细菌筛查， 明确MDR 细菌的流行情况
对于ICU 严重感染患者， 无论是否存在MDR 高危因素， 均需尽早进行细菌筛查， 以指导后期防治。ICU 患者常存在MDR
细菌感染的危险因素， 为MDR感染的高危人群。Nseir等报道， 检测新入ICU 患者的鼻前庭、直肠拭子和气道分泌物， 有64 %
患者存在MDR 危险因素， 但仅13 % 患者入ICU 时筛查出MDR。东南大学附属中大医院ICU 也进行了患者鼻前庭的细菌筛查，
通过中期总结发现，MDR 筛出率较国外研究明显增加， 高达60 % 。因此， 尽早进行细菌筛查可掌握当前当地的细菌流行病学， 从而指导后期防治。
（2） 努力鉴别感染和定植
对于早期筛查出MDR 细菌的患者， 鉴别感染和定植非常困难。多数ICU 患者存在MDR 感染的危险因素， 如近期住院、应用抗生素治疗或长期居住于护理机构等， 此时应用微生物学结果联合感染相关生物标记物， 有可能帮助鉴别感染和定植。
留取下呼吸道分泌物并进行定量培养， 有助于明确诊断重症肺炎， 并排除定植。细菌定量培养超过阈值者可考虑为感染，
低于阈值则为定植或污染。保护性肺毛刷（ PSB） 分泌物定量培养细菌菌落数> 103 cfu/ mL 为肺部感染的诊断标准，
支气管肺泡灌洗（ BAL）分泌物定量培养需高于104 cfu/ mL, 而直接气管抽吸（trachealaspirates ,TA）
分泌物培养以>106 cfu/ mL 为诊断标准。当然， 定量培养技术复杂， 耗时较长，
限制了其临床应用。下呼吸道分泌物涂片也有助于鉴别定植和感染， 而且操作简单。一般认为， 对于合格的下呼吸道标本， 若发现吞噬细菌的白细胞达到2 %
～5% , 则提示存在细菌感染。
在微生物学诊断的基础上， 联合监测感染相关生物标记物有助于判断感染或定植。降钙素原（ PCT） 是全身感染时炎症因子产生过程中的中间产物，
当血浆质量浓度达0 .25 ～0 .5 mg/ L 时可作为开始抗菌药物治疗的标准， 而治疗过程中， 若PCT 降低， 低于该水平，
则可考虑停用抗生素。另外， 可应用支气管肺泡灌洗（ BAL） 液中髓样细胞表达的可溶性触发受体Ⅰ（ sTREM- Ⅰ）
诊断细菌性呼吸机相关性肺炎（ VAP） , 有报道认为这比临床肺部感染评分和PCT 更准确。当BAL 液中sTREM-I 质量浓度大于200
pg/ mL 时， 其诊断VAP 的灵敏度为74 % ,特异度88 % 。
（3） 早期经验性治疗
对于确诊为重症感染的患者，早期广谱的抗菌药物治疗能够明显降低病死率。经验性治疗是根据患者来源、感染部位、以往抗菌药物治疗情况及当地细菌的流行病学而选择抗菌药物进行治疗。确诊为严重感染或感染性休克的ICU
患者， 应立即留取标本， 并在1 h 内给予抗菌药物治疗， 且抗菌药物应尽量覆盖可能的致病菌。若早期经验性抗菌药物选择不恰当，
不能覆盖致病菌， 则重症感染的病死率会明显升高。
（4） 尽快目标性抗菌治疗
应用抗菌药物2 ～3 d 后， 需根据微生物培养结果和临床反应评估疗效，
尽快转为目标性抗菌治疗。培养和耐药性试验是抗菌药物目标性应用的基础， 而标本的正确及时反复送检是获得正确细菌培养和药敏结果的前提。ICU
患者病情危重， 严重感染早期微生物学培养结果常为阴性或为多药耐药细菌， 根据药敏结果选择敏感有效的抗菌药物十分困难。
（5） MDR 革兰氏阴性菌治疗药物的选择
近年来，MDR 不动杆菌所致肺炎逐年增加，且有碳青霉烯、甚至多粘菌素耐药株产生，
治疗极其困难。常用治疗不动杆菌的抗生素包括碳青霉烯类、氨基糖苷类和多粘菌素。不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的敏感性不一， 波动于32 % ～90 %
, 且亚胺培南和美罗培南对不动杆菌的敏感性不等同，应根据抗生素的敏感性结果， 决定抗生素的选择。吸入性妥布霉素作为FDA
唯一批准的治疗肺纤维化感染的氨基糖苷类药物， 对于治疗不动杆菌也有一定效果。多粘菌素治疗MDR 不动杆菌的敏感性在55 % 以上。另有研究显示，
应用氨苄西林/ 舒巴坦或联合碳青霉烯类治疗MDR 不动杆菌， 可改善患者预后， 降低病死率， 但舒巴坦应用的最佳剂量目前仍不清楚。
总之，MDR 革兰氏阴性菌已经成为ICU重症感染的主要致病菌， 也是导致重症感染患者死亡的主要致病菌。面对目前MDR
革兰氏阴性菌感染诊断和治疗的困境， 积极MDR 危险因素评估和MDR 细菌的筛查， 努力鉴别细菌感染与定植，
实施早期经验性治疗。根据疗效和微生物学检测， 尽早转为目标性治疗， 实现降阶梯治疗， 才有可能改善重症感染患者预后并避免MDR
细菌耐药率不断攀升。
