Cell Reports | 牟阳灵组揭示调控遗忘的新机制
学习记忆能力一般会随年龄增长出现下降，甚至在成年早期就开始衰退。这可能是由于记忆越来越不容易形成，也可能是新获取的、未经巩固的记忆越来越容易被遗忘。目前，解释遗忘发生的主要假说之一是干扰理论，其中干扰可以分为前摄干扰（proactive interference）和倒摄干扰（retroactive interference）。前摄干扰指的是先前学习的内容可能妨碍之后对新的事件形成记忆；倒摄干扰指的是后来学习的内容会导致之前形成的记忆丢失【1,2】。关于记忆形成随年龄变化的研究有一定的报道，然而关于遗忘如何随年龄改变及其神经机制鲜有研究。
2019年2月19日，华中科技大学牟阳灵团队在Cell Reports上发表长文Memory susceptibility to retroactive interference is developmentally regulated by NMDA receptors【3】，首次提出倒摄干扰的作用从幼年到成年逐渐增强，表现为成年阶段形成的记忆在后续的干扰中更容易丢失，其分子细胞机制是海马齿状回NMDA受体亚基组成在幼年到成年阶段GluN2A/GluN2B比值增加，导致突触连接的增强更容易被逆转。
该研究主要有以下几点发现：
1. 倒摄抑制在成年阶段更容易发生
对不同年龄段（P30-40、3-5月龄）小鼠进行条件性场景恐惧训练，动物在获得对训练环境的记忆后，立即进入新环境中。经历新空间的探索以后，成年小鼠遗忘了之前的空间记忆，而幼年小鼠对训练环境依然保持记忆。表明只在成年小鼠中，新获取的信息会干扰之前的记忆巩固，即成年小鼠对倒摄抑制的易感性更强。
2.去增强在成年个体中更容易发生
一般认为记忆的细胞机制是突触连接的长时程增强（LTP），因此记忆的消失可能与LTP的反转（即去增强）有关。利用脑片电生理技术发现，成年小鼠海马齿状回中低频刺激能够诱发去增强，而幼年小鼠海马齿状回的LTP不能被反转。进一步在体电生理记录发现，成年小鼠中诱发的LTP在新环境中探索后出现去增强现象，幼年小鼠依然保持LTP。以上结果表明去增强在成年个体中更容易发生，与行为学中倒摄抑制的作用随年龄增加的结果一致。
3. NMDA受体亚基组成决定倒摄抑制的作用
本研究发现去增强和倒摄干扰都需要含有GluN2A亚基的NMDA受体激活。NMDA受体由GluN1、GluN2、GluN3亚基组成。已经发现伴随发育成熟，NMDA受体中GluN2A含量逐渐增多，GluN2B含量逐渐下降。在此基础上，研究者利用western blot 及膜片钳技术证实了在海马齿状回中GluN2A/2B比值从幼年到成年阶段逐渐升高。通过药理学方法特异阻断含有GluN2A或GluN2B亚基的NMDA受体，或者通过遗传学的方法改变GluN2A/2B的比例，分别观察到去增强和空间记忆消失速度的改变是一致的。
综上所述，本篇文章结合电生理、药理学、基因操作、行为学等方法，首次阐明倒摄干扰从幼年到成年阶段逐渐增强是由海马齿状回NMDA受体亚基组成决定的。该项研究丰富了对遗忘的调控机制的研究，也为改变记忆的维持和消退提供了新的思路。
据悉，博士研究生葛敏燕、宋慧娜和硕士研究生李华是该论文的共同第一作者，通讯作者是牟阳灵教授。
参考文献
1. Davis, R.L., and Zhong, Y. (2017). The biology of forgetting—a perspective. Neuron 95, 490–503.
2. Richards, B.A., and Frankland, P.W. (2017). The persistence and transience of memory. Neuron 94, 1071–1084.
3. Minyan Ge, Huina Song, Hua Li, ..., Ning Sun, Youming Lu, Yangling Mu. (2019). Memory susceptibility to retroactive interference is developmentally regulated by NMDA receptors. Cell Reports.
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