SLE患者如何使用雌孕激素治疗？
问
患者年龄37岁，体重指数20。月经周期不规则1年多，此次停经2个多月就诊。甲状腺激素正常，性激素检查：FSH：39.3mIU/ml，LH：23.23mIU/ml，T：1.57nmol/L，PRL：42ng/ml，P：0.429ng/ml，E2：153pmol/l，复查血催乳素40ng/ml。做头颅核磁：未见明显异常。超声：子宫大小正常，内膜厚5mm。患者有系统性红斑狼疮5年，目前病情已经稳定，现口服药物有强的松和羟氯喹。请问这个病人怎么诊治？
答
一、排卵障碍的分类：
世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我们将这一分类法延伸，但前提需要排除妊娠、性发育异常，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。
I型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型。此型孕激素试验阴性即无撤退性出血，但是需要排除下丘脑-垂体器质性病变。
II型：促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，在排除器质性病变后,此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、部分甲状腺疾病、肾上腺功能异常、体重异常（肥胖或偏瘦）、外界刺激导致的排卵障碍等疾病，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。
III型：高促性腺激素性性腺功能低下，卵巢功能衰竭，FSH升高，雌激素很低。此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。
那么高催乳素血症应该划分到哪一型中呢？因为催乳素升高以后，会作用于下丘脑，影响GnRH的释放，作用于卵巢，抑制卵泡的发育，影响雌激素的生成，所以高催乳素血症对于月经的影响由轻到重是：黄体功能不足、稀发排卵、无排卵、低促性腺激素性闭经。根据以上情况，高催乳素血症如果表现为低促性腺激素性闭经，则划分为I型中，此时孕激素试验阴性即无撤退性出血。如果为稀发排卵或无排卵则划分为II型中，此时孕激素试验阳性，撤退后有出血。我们也可以把高催乳素血症引起的月经紊乱划分为排卵障碍第IV型，因为高催乳素血症治疗时不需要雌激素，也不需要孕激素，是需要使用多巴胺受体激动剂来治疗的。
这里需要强调一点：在临床中如果碰到继发性闭经的患者（排除妊娠），有时患者查雌激素水平比较低，子宫内膜比较薄，使用不使用孕激素试验呢？高凤霞, 郁琦等关于闭经患者孕激素撤退性出血100例临床分析中：“雌激素水平或超声报告的子宫内膜厚度只供我们对病情的总体评估，对于停经或闭经的患者都需要进行孕激素撤退试验[1]”。
如果孕激素试验阴性即无撤退性出血，此时需要做雌孕激素序贯试验：如果阳性，说明患者下生殖道通畅，子宫正常，闭经原因是由于缺乏了生理剂量的雌激素；如果阴性，则为子宫性闭经。而I型和III型排卵障碍为孕激素试验阴性、雌孕激素试验阳性，表明缺乏了生理剂量的雌激素。
二、分析病例：
1、此患者无排卵性异常子宫出血是由于卵巢储备功能降低所致还是高催乳素血症所致？患者性激素FSH：39.3mIU/ml， E2：153pmol/l，可以看出为卵巢储备功能明显降低，故考虑无排卵性异常子宫出血与卵巢储备功能降低明显相关，但也不能完全排除高催乳素血症所导致排卵异常。
此患者催乳素轻度的升高，根据相关检查可知为特发性高催乳素血症，那么是否必须要使用多巴胺激动剂治疗呢？《高催乳素血症治疗指南与共识》：垂体微腺瘤女性患者如果无生育计划，可以采用口服避孕药，并未发现口服雌激素或雌激素/孕激素替代治疗会导致垂体瘤生长；《2014年中国垂体催乳素腺瘤诊治共识》：由于只有5%～10%垂体微腺瘤进展为大腺瘤，因此控制肿瘤体积不是药物治疗的首要目的，对于不想生育的妇女可以不接受多巴胺激动剂治疗。针对此患者仅为特发性高催乳素血症，无生育要求，所以完全可以不用多巴胺激动剂治疗，只需要按照AUB-O治疗方案进行即可。
2、一般情况下，对于停经的患者在排除妊娠后，需要给予孕激素试验。如果患者有孕激素撤退性出血，说明患者暂时不缺雌激素，以后方案给予孕激素治疗；当患者出现明显更年期症状或使用孕激素停药14天，仍然没有撤退性出血（排除妊娠），考虑患者发生了早发性卵巢功能不全POI，在排除禁忌证后，可以进行HRT。
3、由于使用治疗SLE的一些药物，会导致卵巢储备功能降低，所以SLE患者更容易发生早发性卵巢功能不全。患者患有SLE，为获得性血栓前状态，而且SLE患者中约有1/3同时伴有抗磷脂抗体阳性，故还需要查抗磷脂抗体，如伴有抗磷脂抗体阳性，表明患者血栓风险很高。
①在世界卫生组织WHO避孕指南中指出：稳定/非活动SLE且抗磷脂抗体阴性患者，可考虑使用复方短效口服避孕药做为避孕方法。对于活动期SLE患者或抗磷脂抗体阳性患者,由于血栓风险较高，应避免用含雌孕激素的复方避孕药，但可以选择仅含孕激素的避孕药。
②《2018年ACR风湿性疾病生殖健康指南草案》：抗磷脂抗体阳性的患者或活动期SLE患者应避免使用雌激素；非SLE或抗磷脂抗体阴性的风湿性疾病女性患者，根据一般绝经后人群的指南，可使用MHT；抗磷脂抗体阳性女性患者应避免HRT。
③《2018年绝经管理与绝经激素治疗中国指南》：雌激素在SLE的病理过程中可能起到重要作用。SLE患者更容易出现卵巢早衰和骨质疏松症。已有证据提示SLE活动期的患者不适合MHT，病情平稳或处于静止期者可在严密观察下行MHT。此外，SLE患者有更高的血栓形成风险，应用经皮雌激素可减少血栓形成。
④在MHT中存在血栓高危因素时，雌孕激素的选择：
雌激素的选择：口服的雌激素有肝首过效应，可以提高血液凝集性，使一些凝血因子增高、抗凝蛋白降低、从而可使血栓风险增大。而经皮雌激素吸收入血后，直接进入体循环，没有肝首过效应，血栓风险非常低。
孕激素的选择：《2016年国际绝经学会绝经激素治疗指南》指出：某些孕激素，如甲羟孕酮、非孕烷类衍生物（包括诺美孕酮、普美孕酮等）和连续联合治疗方案可导致口服MHT使用者的静脉血栓风险升高。而微粒化黄体酮、孕烷类衍生物（包括地屈孕酮、氯地孕酮、美屈孕酮等）不增加静脉血栓风险。
⑤《2018年绝经管理与绝经激素治疗中国指南》：左炔诺孕酮宫内缓释系统，含LNG 52mg，每天向宫腔释放左炔诺孕酮20ug，维持5年。LNG使子宫内膜腺体萎缩、间质蜕膜化、内膜变薄，可预防和治疗子宫内膜增生，也可用于MHT的子宫内膜保护。
由此可以看出，对于SLE的患者，并不是不能使用雌孕激素。所以SLE患者在病情稳定或处于静止期者、抗磷脂抗体阴性情况下使用雌激素（经皮雌激素更安全）和孕激素（天然黄体酮、地屈孕酮或宫内放置曼月乐），还是比较安全的。
4、针对此患者，目前病情已经稳定。
①如果抗磷脂抗体阴性：患者使用孕激素如果能出血，为II型排卵障碍，以后需要定期补充孕激素，可以选择：微粒化黄体酮、地屈孕酮或宫内放置曼月乐；如果患者有明显更年期症状，或使用孕激素停药后无出血（排除妊娠），则需要进行HRT。激素选择：雌激素：经皮雌激素（最低有效剂量）；孕激素选择：微粒化黄体酮、地屈孕酮或宫内放置曼月乐。
②如果抗磷脂抗体阳性：则需慎用HRT。
5、另外需要在风湿免疫科继续监测并治疗系统性红斑狼疮。
参考文献略。
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