上海药物所等发现治疗亨廷顿病的小分子药物候选物
近日，中国科学院上海药物研究所研究员谢欣、胡有洪与复旦大学教授鲁伯埙等合作，发现GPR52的小分子拮抗剂对神经退行性病变亨廷顿病的潜在治疗作用。
亨廷顿病（HD）与阿尔茨海默病（AD）、帕金森氏病（PD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）并称为四大神经退行性疾病，又称神经变性病（Neurodegenerative Disorders）。该类疾病会随着时间推移而恶化，进而导致神经元退行变性、死亡，严重影响中、老年人健康，目前尚无根本性治疗手段。亨廷顿病是其中最主要的单基因遗传病，影响着全球近万分之一的人口，并有几倍于此的人群由于携带致病基因将会在中老年发病。由于遗传图景清晰，亨廷顿病也是神经变性病中重要的模式疾病。遗传学证据表明，亨廷顿病主要由突变基因HTT所表达的突变HTT蛋白的神经毒性所导致，因此降低HTT蛋白水平是治疗亨廷顿病极具前景的治疗方法。
鲁伯埙课题组发现一个G蛋白偶联受体GPR52与亨廷顿病的发生发展存在密切联系，小鼠在体敲除GPR52基因可以显著拯救亨廷顿病的相关表型，提示GPR52可能是潜在的HD治疗新靶点。此前没有任何关于GPR52特异性拮抗剂相关报道，上海药物所谢欣课题组采用高通量筛选方法，获得了特异性阻断GPR52的小分子化合物E7。该化合物在细胞、果蝇及小鼠模型上均可以有效降低mHTT水平，并有效拯救了HD相关表型，证明了靶向GPR52的小分子药物对疾病的潜在治疗作用。目前，上海药物所胡有洪课题组已着手对发现的化合物进行优化改造，以期发现成药性优良的GPR52拮抗剂。该研究发现已申请发明专利，还引起了国际药企Heptares等的关注，并进入签署合作协议阶段。
相关研究成果以Targeting GPR52 lowers mutant HTT levels and rescues Huntington’s disease-associated phenotypes为题发表在神经疾病领域期刊Brain上，复旦大学研究生宋海坤等和上海药物所郭世猛（联合培养研究生）为论文共同第一作者，鲁伯埙和谢欣为共同通讯作者。著名神经科学家、美国斯坦福大学教授Aaron Gitler为该成果撰写了专文评述。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委及复旦大学-上海药物所联合创新基金的资助。
上海药物所等发现治疗亨廷顿病的小分子药物候选物
