抗AMPA2受体抗体脑炎病例报告
边缘性脑炎多由病毒、免疫等因素引起，常发生于海马回、扣带回及额叶眶面等边缘系统。有学者认为抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体抗体脑炎属于自身免疫抗体介导的边缘性脑炎，目前国内报道较少。现回顾性分析郑州大学第一附属医院神经内科收治的1例抗AMPA2受体抗体阳性合并副瘤性抗体（抗CV2抗体）阳性病例，报道其临床特点、实验室检查结果等，以供临床借鉴。
患者
40岁，男性，主因"左偏身感觉异常15 d，发作性意识障碍7 d"于2015年7月14日入郑州大学第一附属医院。患者15 d前无明显诱因突发阵发性左侧面部及左偏身感觉发凉，短时间即缓解，发作数次，院外行头颅MRI检查未见明显异常。7 d前夜间睡眠期间突发意识不清，四肢抽搐，持续约10 min后自行缓解，缓解后言语稍含糊，对之前发生事件不能回忆，发作期间及发作后无大小便失禁，缓解后无头痛、恶心呕吐等症状。
于当地县医院行头颅MRI示：右侧颞顶叶病变，倾向脑炎改变；MRI增强扫描示：病毒性脑炎？皮层梗死？线粒体脑病？行脑脊液检查常规、生化未见明显异常。入郑州大学第一附属医院当天患者再次出现发作性意识丧失伴四肢抽搐，数分钟缓解，缓解后患者诉其左侧肢体麻木乏力，持续约1 h后症状减轻，仍觉轻度乏力但尚可行走。入院后血常规白细胞12×109/L，C反应蛋白为5.086 mg/L，肺癌">非小细胞肺癌抗原4.77 ng/mL，抗原A（ESAT-6）结果偏高，肝肾功能、血糖、血脂及电解质检查均正常。
脑电图：未见异常改变。头颅MRI平扫与动态增强提示：右侧额颞顶叶皮层异常信号，左侧岛叶、左侧海马旁回及右侧扣带回异常信号（图1）。胸部增强CT提示：前上纵膈占位，胸腺瘤？双肺炎症，左肺多发结节，考虑转移，双侧胸膜增厚（图2）。
图1患者脑部MRI平扫与动态增强影像图
图2胸部增强CT资料
脑脊液检查：常规检查白细胞数52×106/L，蛋白检测阳性，葡萄糖正常。脑脊液细胞学检查淋巴细胞增高。脑脊液球蛋白IgG、白蛋白及24 h脑脊液IgG合成率偏高，脑脊液寡克隆电泳及血清寡克隆分析均阴性。脑脊液碱性髓鞘蛋白1.042 ng/mL，腺苷脱氨酶3.258 ng/mL。脑脊液及血清病毒10项均阴性。脑脊液寄生虫5项阴性。脑脊液结核抗体IgG检测阴性。脑脊液墨汁染色及抗酸染色阴性。脑脊液、血清抗N-甲基-D-天冬氨酸（anti-N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体抗体阴性。副瘤性抗体检测血清抗CV2抗体阳性。自身免疫性脑炎马赛克检测抗AMPA2受体抗体：血清阳性，脑脊液阴性（图3）。
图3血清抗AMPA2受体抗体阳性荧光图（×20）
考虑诊断：（1）边缘性脑炎；（2）副瘤综合征。2015年7月20日患者出现反应迟钝，记忆力减退，计算力下降，言语欠清晰，可见口角不自主运动。2015年7月22日患者出现神志模糊，略烦躁，查体欠配合，目光呆滞，无语言交流，左上下肢肌力减退，左侧肢体肌张力增高，左手不自主伸展、屈曲。患者家属要求出院，最终随访患者死亡。
讨论
谷氨酸受体包括离子型受体和代谢型受体两大类，离子型受体包括3种亚型：第1种是NMDA受体，第2种是AMPA1受体和AMPA2受体，第3种是海人藻酸受体，后两者对NMDA不敏感，故称非NMDA受体。它们与离子通道耦联，形成受体通道复合物，介导快信号传递。AMPA属于化学门控性离子通道受体，主要分布在海马和小脑等脑区，由GluR1~GluR4 4个亚单位组成。GluR2亚单位表达天然AMPA受体通道，对钙离子不通透。AMPA受体一般只允许单价离子通过，而NMDA受体允许钠离子和钙离子通过。
AMPA受体有3个结合位点：（1）酸结合位点，AMPA的拮抗剂如托吡酯和YM90k结合于此位点；（2）非竞争性结合位点，对记忆和认知功能有重要生理作用；（3）结合位点在离子通道上，能介导多种昆虫毒素。生理状态下，AMPA受体对钙离子不通透。AMPA受体激动可以引起钠离子内流，主要参与正常的突触传递，形成兴奋性突触后电位。病理状态下，被激活的AMPA受体则允许钙离子通透，大量Ca2+通过AMPA受体内流进入神经细胞，导致细胞内钙超载。AMPA受体作为介导快速兴奋性神经传递的重要受体，在谷氨酸兴奋毒性作用中越来越受到人们的重视。
抗AMPA2受体抗体脑炎于2009年才被认识，是自身免疫介导性边缘性脑炎的一种少见类型，可伴有边缘叶脑炎症状，在患者的血清及脑脊液中可发现抗AMPA2受体抗体，常伴有肿瘤及自身免疫性疾病，对免疫治疗效果好，癫痫治疗效果欠佳。该病发病机制是作用于AMPA受体，此类受体主要位于海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等，因此抗AMPA2受体抗体脑炎临床表现为典型边缘性脑炎症状。
最近发现抗AMPA受体抗体是边缘叶脑炎的一种致病因素，多伴有一些精神行为异常的症状，大多数患者伴有肿瘤或副肿瘤。抗CV2/CRMP5抗体阳性可见于小细胞肺癌、恶性胸腺瘤，故目前多认为抗CV2抗体可能和抗CRMP-5抗体是同一抗体。该抗体阳性者很少表现为单一的边缘性脑炎症状，常伴有小脑共济失调、脑脊髓炎等，胸腺瘤治疗后临床症状会得到一定改善。本例患者检测血清抗CV2抗体阳性，非小细胞肺癌抗原结果偏高，胸部CT提示胸腺瘤，所以针对抗AMPA2受体抗体阳性的患者筛查副瘤性抗体和肿瘤标志物是非常必要的。
Hoftberger等总结了22例诊断为抗AMPA受体抗体阳性患者的临床特点后发现，55%的患者有边缘性脑炎症状，36%患者边缘系统功能紊乱并伴有弥散性脑病，后经病理证实为肿瘤的患者占64%；其中71%患者对免疫治疗或者抗肿瘤药物治疗是有效的，48%有神经系统症状的患者治疗有效。这些数据显示：抗AMPA受体抗体阳性的自身免疫性脑炎患者与其他γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid-B receptor antibodies，GABA）、NMDA、富亮氨酸胶质瘤失活基因1（leucine-rich glioma-inactivated-1，LGI-1）抗体阳性的脑炎患者相比，预后稍差。抗AMPA受体抗体脑炎患者多伴有系统性肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、恶性胸腺瘤等，主要表现为记忆力减退、癫痫发作等。
本例患者的首发症状为癫痫，随后出现意识丧失，近期记忆力减退，从临床表现来看，符合上述症状。本例患者检测抗AMPA2受体抗体为脑脊液阴性、血清阳性，推测抗AMPA2受体抗体可能是诊断本病最具有特异性的指标，但血清和脑脊液滴度变化与临床转归间的关系因病例少尚无法进行临床观察。建议对血清和脑脊液进行联合检测，提高抗AMPA2受体抗体的检出率。
AMPA受体和NMDA受体同为谷氨酸受体且两者功能相似，但相关边缘性脑炎的临床表现却有所不同。抗AMPA受体抗体阳性边缘性脑炎没有畸胎瘤、进行性运动障碍、低通气和自主神经功能紊乱，伴或不伴有肿瘤，存在一定复发性，但免疫治疗有效。因该抗体作用是可逆的，随着AMPA受体抗体滴度减低，患者记忆力也可随之提高。那些被诊断为抗体阴性的边缘性脑炎或激素治疗后效果良好的患者应警惕该抗体阳性的可能。本例抗AMPA2受体抗体阳性脑炎患者因合并恶性胸腺瘤，手术切除肿瘤是首选，因肿瘤已转移，患者家属强烈要求出院，未能进行临床疗效观察，需进一步研究才能更清楚地认识该疾病。
临床对自身免疫性脑炎的报道多为NMDA、GABA、LGI，国内外对抗AMPA受体抗体脑炎目前报道较少。AMPA受体脑炎代表了一种新型免疫介导性脑炎，由于目前对该病的认识较少，国内相关特异性抗体检测并未普及，临床工作中容易漏诊误诊。脑脊液及血清中抗AMPA受体抗体检测联合副肿瘤标志物检测有助于抗AMPA受体抗体脑炎的早期诊断。
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