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防患于未然!这种病,可能是我们老去后的结局……

2022.9.22

9月21日是世界阿尔茨海默病日。截至2020年,中国已拥有2.6亿60岁以上的老年人,正大步迈向老龄社会。因此,我们有必要呼吁全社会都来关注阿尔茨海默病,看看从研究、医疗与社会支持等各环节如何改善阿尔茨海默病患者的处境。

提起阿尔茨海默病,大众更熟悉的名字是 “老年痴呆”,但可能正是这个名字,造成了对它的普遍轻视——阿尔茨海默病患者不仅有记忆力衰退的问题,还可能出现精神行为症状,比如情绪不稳、幻觉妄想等。他们甚至可能会攻击身边的亲人。

中国的阿尔茨海默病患者数量极大。2019年中法合作的一项研究估计,到了2050年,全国将有4250万阿尔茨海默病患者 [1]。这意味着,我们老去后,很有可能成为其中一员。

近三十年患病人数剧增

2010年,世界阿尔茨海默病的一项报告估计,由于全球老龄化,痴呆症的经济影响将超越癌症、心脏病和脑卒中的总和,而阿尔茨海默病就占了痴呆症的60%以上 [2]

过去的三十年来,阿尔茨海默病的患病人数不断增加,中国也不例外。

2013年发表在《柳叶刀》上的一项研究显示,1990年,全国有阿尔茨海默病患者193万;2010年,数字翻了几倍,增加到了569万 [3]。紧接着,十年一晃而过,到了2020年,问题变得更加严峻:全国横断面研究显示,中国60岁或以上的老年人中,患痴呆症的有6%,共1507万人,患阿尔茨海默病的有3.9%,折合983万人 [4]

在这些患者中,女性显著多于男性——不仅仅是因为女性的寿命较长,事实上,即使校正了年龄因素的差异,女性的患病风险依然显著高于同龄男性。

患病人数多了,死亡人数也相应水涨船高。在中国主要疾病死因排行榜上,阿尔茨海默病从1990年的第10位蹿升到了2019年的第5位,每年致死人数已经超过了让人闻之色变的胃癌 [5]。虽然年龄标化死亡率保持总体稳定不变,但由于老龄化,粗死亡率几乎增加了2倍 [6]

图1 1990年至2019年中国主要疾病死因顺位变化(部分)| 图源:中国阿尔茨海默病报告2021

女性的年龄标化死亡率依然略高于男性,而城乡差异也在死亡数据上显示了出来:虽然阿尔茨海默病的患病率没有城乡差异,但是死亡率有。农村的阿尔茨海默病死亡率始终高于城市,虽然近年来差距已经逐渐缩小 [7],但它依然提示着经济水平、医疗条件在地区间的不均衡。

总而言之,回顾过去,数据并不乐观;遥望未来,随着预期寿命的延长和老龄化的加剧,问题可能会变得越来越突出。

2021年,北京大学发表在《中国疾病预防控制中心周报(英文)》上的一篇研究认为,中国男性的预期寿命将从2020年的74.9岁增加到2050年的81.85岁,中国女性的预期寿命更是将从2020年的80.65岁,增加到2050年的88.13岁 [8]

图2 80岁之后,中国阿尔茨海默病的死亡率飙升 图源:Bai, R., & Dong, W. (2021). American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias

预期寿命延长是好事,但年龄越大,患阿尔茨海默病的风险就越高。2020年,全国60岁及以上的老年人占比达18.7%,到了2050年,这个比例将超过30% [9,10]。这意味着中国阿尔茨海默病患者的数量将持续增加——届时,全国预计将拥有4250万阿尔茨海默病患者,而那时候总人口很可能比现在还少 [1,10]。谁能来照顾我们呢?

大脑退化,负担有多沉重

阿尔茨海默病有着特征性的病理改变:患者的脑组织内会出现β-淀粉样蛋白的沉积(又名老年斑)和神经原纤维的缠结,从而导致突触和神经元的减少,此外还会伴有脑萎缩 [11]

阿尔茨海默病往往起病隐袭、发病缓慢,在患者本人和亲友留意到症状之前,这些病变可能已经持续了许多年。但一旦出现症状,就可能在几年之内逐渐恶化。一开始,患者只是感觉到健忘(近记忆力下降),从事高智力活动的患者会出现工作能力和效率下降。

渐渐地,随着疾病的进展,工作能力的损害更加突出,几乎所有的认知领域都会被累及,包括计算、语言、理解、概括等,患者可能出现失语、失认、失用。他们开始忘记朋友和亲人的名字,个人生活能力受损,晚期个人卫生、吃饭、穿衣、洗漱等各个方面都需要完全地由他人照顾。所有的时间和地点感丧失,他们可能在去卧室的途中迷路,也更容易恍惚和摔倒。

除此之外,由于患者已经忘记了正常行为的规范,他们可能还会有破坏性的不当行为。因为他们无法清楚地表达自己的需求,孤单或恐惧时,他们可能四处游荡;无法入睡、痛苦时他们可能高声喊叫;他们难以理解外界的信息,可能将旁人的帮助误解为威胁并进行攻击 [12]

患者的痛苦自不必多说,而负责照顾这些患者的人,也承受着一般人难以想象的压力。

2020年底,长沙某三甲医院对阿尔茨海默病患者的主要照料者进行了调查访问 [13],从他们的回答中,我们或许能够更深入地理解这个病的辛酸:

有些患者晚上经常做噩梦,出现幻觉,大喊大叫;有些患者昼夜颠倒,晚上在家里游荡不睡觉;有些患者在家随意大小便、擅自拔除胃管藏在被窝里、把自己浑身抓出血;抹身时,患者会吐口水、打人,看护人员连自身安全都无法保证……

阿尔茨海默病不可逆转,但能够早期识别、积极干预的只是少数。

2007~2011年,研究人员在全国6个省份进行了随机调查,发现93%的痴呆症患者未被识别、治疗 [14]。十几年过去了,这个数据没有更新,但从2021年的《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》可以发现,我国的治疗率依然不太理想:那些已经明确诊断为阿尔茨海默病的农村患者,依然有高达40.8%的人从未服用过相关治疗药物 [15]

更有甚者,很多情况下,看护人员和家属还在采用不正规的约束治疗:戴约束手套、绑住被子、喂安眠药 [13]……

这些问题背后的原因现实而无奈。超过64%的患者认为现有的治疗药物太贵 [15],而精心照顾一位阿尔茨海默病患者的看护成本,同样价值不菲。2018年,国内一项研究估计,每位阿尔茨海默病患者导致的社会经济成本平均高达1.9万美元(折合人民币约13万元)/年,重头都落在了住院费用和日常看护上 [16]

治疗难题,前路在何方

阿尔茨海默病与年龄增长、遗传因素、脑部受损、血管因素等多种风险相关,但发病的根本原因仍然未知,因此,当下的治疗只能改善症状、延缓进程。临床上用于改善认知的常用药物主要有4款,包括3款胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏,以及1款谷氨酸受体拮抗剂美金刚 [11]

它们的治疗原理并不复杂,以胆碱酯酶抑制剂为例:乙酰胆碱是一种重要的神经递质,对大脑的警觉性、记忆力、思维判断都很重要,而胆碱酯酶抑制剂可以阻止乙酰胆碱的分解,从而提高它在神经细胞中的含量。但这些药物不能逆转阿尔茨海默病,随着疾病的发展,脑细胞产生的乙酰胆碱越来越少,巧妇难为无米之炊,这些药最终会慢慢失效。

所以,虽然看起来选择很多,但这些药仍然无法满足患者的需求。2019年《中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示,有超过90%的患者家庭期待有更多更有效的药物 [17]

但阿尔茨海默病药物的研发,难度极高。

事实上,刚刚提到的四种常用药物,基本都是20年前获批的老药,最晚的美金刚也是2003年的。阿尔茨海默病药物的研发之路上,竖立着无数胎死腹中的墓碑。近几年,诸多医药巨头均有3期临床试验失败的案例,临门一脚,却功亏一篑。

这可能就是为什么去年FDA罕见地顶住批评声和压力,批准了 “史上争议最大的药物” 阿杜卡玛单抗 [18]

这是一款基于 “β-淀粉样蛋白假说” 研制的药物,这个假说认为,脑组织中β-淀粉样蛋白的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素,可以诱发后续的一系列病理过程。因此,如果能逆转β-淀粉样蛋白的沉积,似乎就会是治疗阿尔茨海默病的关键。

在临床试验中,阿杜卡玛单抗降低了大脑中β-淀粉样蛋白斑块的水平,但并未观察到受试者有明确的临床获益。之所以能够通过审批,主要是因为它带来了 “潜在的可能”。至于它是否能成为阿尔茨海默病患者的新希望,还没有人能保证。

图3 阿杜卡玛单抗 图源:medpagetoday

今年,阿尔茨海默病领域爆出的β-淀粉样蛋白相关论文造假丑闻,更是火上浇油,引起了激烈的讨论。不过,尽管舆论影响巨大,但2006年那篇造假论文,涉及的是一个不那么主流的蛋白Aβ56,因为很少有人能重复造假的结果,所以后续研究不多,不至于动摇阿尔茨海默治疗的根基 [19]

虽然困难重重、过去10年有超过100种疗法宣告失败,但值得高兴的是,依然有源源不断的新靶点药物在涌现。更多的抗淀粉样蛋白药物、靶向神经原纤维缠结的tau蛋白聚集抑制剂、在蛋白质折叠中起到细胞保护作用的各种热休克蛋白、具有神经保护作用的天然提取物[20]…… 虽然前路漫漫,但感谢世界上还有一批科学家,依然坚持在阿尔茨海默病疗法的研发前线。

而我们普通人,也可以找到科学的方法积极应对、降低疾病的危害:阿尔茨海默病与心脑血管疾病、肥胖、糖尿病等多种因素相关,因此,控制好血压、血糖、体重,可有效降低阿尔茨海默病的发病风险 [20]

最新的成像技术(PET-CT)可以在症状出现前就检测出大脑的β-淀粉样蛋白沉积,遗传学检查可以找出携带突变基因的易感人群 [11],而大众了解更多科普知识,也都有助于早期发现、早期诊断。

现有的技术虽然不能逆转疾病,但药物治疗、认知训练、运动锻炼……都可以改善患者的认知水平,提高生活质量,延缓疾病进程。也许再等多几年,新药就横空出世了呢?


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