广州生物院揭示阿片类药物耐受性产生的新机制
中国科学院广州生物医药与健康研究院郑辉博士的研究团队与国内外其它研究团队合作，通过研究关键转录因子NeuroD1(neurogenic differentiation 1 )对小鼠空间学习记忆能力以及阿片类药物耐受性(tolerance)的调控作用，揭示了阿片类药物耐受性产生的新机制，这一研究成果近日在线发表于Biological Psychiatry (《生物精神病学》)上。
在长期使用酒精、咖啡因、尼古丁以及阿片类镇痛药（如：吗啡、芬太尼、羟考酮）等药物后，机体会对这些药物产生耐受性(tolerance)，也就是需要使用更高剂量的药物才能达到与长期使用前相类似的治疗效果。药物耐受性产生的具体机制以及如何有效降低药物耐受性的产生一直是神经药理学领域重要的研究课题。从二十世纪六七十年代开始，研究人员一直认为药物耐受性的产生与机体的学习记忆能力密切相关，但是由于实验数据方面一直难以提供明确的证据，在八十年代之后研究人员开始致力于从其他角度揭示药物耐受性产生的具体机制。
广州生物院郑辉博士的研究团队在过去几年中，从NeuroD1以及小鼠空间学习记忆能力出发研究药物耐受性产生的具体机制，发现阿片类药物的长期使用(实验中为8天)会导致NeuroD1活性的迅速降低。一方面，由于NeuroD1活性的降低会在短时间（几天）内引起阿片类药物镇痛效果的减弱，导致药物耐受性的迅速产生；另一方面，NeuroD1活性的降低会在相对长的时间后（几周）降低小鼠空间学习记忆能力，进而阻碍药物耐受性的产生。由于两部分的作用处于不同时间阶段，阿片类药物的使用模式将极大地影响对药物耐受性以及学习记忆能力之间关系的判断：如果仅考虑第一阶段阿片类药物的使用，第一部分作用会导致阿片类药物耐受性的迅速产生，第二部分作用对发生与其之前的药物使用没有影响，这样药物耐受性与学习记忆能力无关；如果考虑第一阶段之后第二阶段阿片类药物的使用，第一部分的作用基本不变，而第二部分作用的影响则会体现出来，这样药物耐受性与学习记忆能力相关。
该研究成果不仅揭示了学习记忆能力对药物耐受性产生的调控作用，而且提示我们，如果在使用阿片类药物的同时及时避免其对NeuroD1活性的降低，可以有效降低药物耐受性的产生。
NeuroD1可以通过具有不同时间效应的两条途径调控药物耐受性的产生。
