罗氏Rozlytrek率先获日本批准，治疗各类NTRK融合实体瘤
近日，瑞士制药企业罗氏（Roche）宣布，日本卫生劳动福利部（MHLW）已批准靶向抗癌药Rozlytrek（entrectinib），用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合阳性晚期复发性实体瘤成人及儿科患者。Rozlytrek是一种新型“广谱”抗癌药，是日本批准靶向NTRK基因融合的首个肿瘤不可知论（tumor-agnostic，即与肿瘤类型无关）药物。NTRK基因融合已经在一系列难以治疗的实体瘤类型中得到了鉴定，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌和肺癌。目前，Rozlytrek的另一份新药申请还正在接受日本监管机构审查，治疗ROS1融合阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
在美国监管方面，Rozlytrek正在接受FDA的优先审查，FDA已指定2份NDA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2019年8月18日。之前，Rozlytrek已分别获美国、欧盟、日本授予突破性药物资格（BTD）、优先药物资格（PRIME）、SAKIGAKE资格（创新药物）和孤儿药资格。
罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士表示：“今天Rozlytrek的批准代表了个性化医疗领域的新篇章，运用先进的诊断技术来为患者提供针对癌症的精确药物，这些药物是基于其分子驱动因素而非其在体内的位置。我们很自豪能够走在个性化医疗的前沿，我们期待着与世界各地的监管机构合作，尽快将Rozlytrek带给更多的NTRK融合阳性癌症患者，以及ROS1融合阳性NSCLC患者。”
Rozlytrek的获批，基于多项临床研究的数据，包括关键性II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001、以及在儿科患者中开展的I/II期研究STARTRK-NG。结果显示：（1）在关键性II期研究STARTRK-2中，Rozlytrek治疗NTRK融合阳性实体瘤患者的总缓解率（ORR）为56.9%。在10种不同的实体瘤类型中均观察到对Rozlytrek治疗的客观缓解（中位缓解持续时间[DoR]为10.4个月），包括基线存在或不存在肿瘤中枢神经系统（CNS）转移的患者。重要的是，基线存在肿瘤CNS转移的患者中，Rozlytrek在一半的患者中将颅内肿瘤体积缩小（颅内缓解[IC]ORR=50.0%）。（2）在STARTRK-NG研究中，Rozlytrek也缩小了患有NTRK融合阳性实体瘤的儿童和青少年的肿瘤，包括存在原发性CNS肿瘤的患者。（3）研究中，最常见的不良反应包括便秘、味觉改变（味觉障碍）、腹泻、头晕、疲劳、肿胀（水肿）、体重增加、贫血、血肌酐增加、呼吸短促（呼吸困难）和恶心。
NTRK基因融合的生物标志物检测是唯一的方法来确定哪些患者可能有资格接受Rozlytrek治疗。罗氏正在利用其在开发个性化医药和先进诊断产品方面的专长，与旗下公司Foundation Medicine在癌症诊疗方面的专长，采用一种正在接受审查的伴随诊断产品，帮助筛查NTRK基因融合患者。
Rozlytrek的活性药物成分为entrectinib，这是一种口服、选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。entrectinib可穿越血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。entrectinib针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。目前，罗氏正在调查entrectinib治疗多种实体瘤的潜力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌（CUP）。
值得一提的是，2018年12月初，拜耳与Loxo Oncology公司（已被礼来以80亿美元收购）靶向抗癌药Vitrakvi（larotrectinib）获得美国FDA批准，用于携带NTRK基因融合的晚期实体瘤儿童和成人患者。此次批准，使Vitrakvi成为有史以来第一个口服TRK抑制剂、第一个与肿瘤类型无关（tumor-agnostic）的“广谱”抗癌药，开启了“肿瘤不可知论”治疗新纪元。在临床研究中，Vitrakvi治疗的ORR为75%，其中完全缓解率为22%。
原文出处：Japan becomes the first country to approve Roche’s personalised medicine Rozlytrek
