NTS通过NTSR2信号和ERK激活抑制棕色脂肪细胞的产热
淋巴血管系统是一个由特殊血管组成的盲端网络，可将间质液和代谢产物返回至全身循环。除了在体液稳态中的作用外，淋巴管(LV)还将免疫细胞(主要是T淋巴细胞和树突细胞(DC))从外周组织转运至淋巴结。淋巴管内皮细胞(LEC)在发育上不同于血管内皮细胞，并通过表达特定蛋白进一步区分，包括淋巴管内皮透明质酸受体-1 (LYVE1)、神经纤毛蛋白-2、血管内皮生长因子受体3和转录因子prospero同源盒-1 (Prox1)。总之，淋巴脉管系统在其所在器官的生理学中起着重要作用，但对于是如何介导淋巴脉管的作用缺乏明确的机制理解。
2021年5月25日，来自哈佛医学院的Evan Rosen与复旦大学生命科学学院李晋团队合作以“Neurotensin is an anti-thermogenic peptide produced by lymphatic endothelial cells”为题，在《Cell Metabolism》杂志上发表了相关研究。该文通过单细胞测序技术，确定了淋巴管内皮细胞是脂肪组织中肽神经降压素(NTS)的重要来源。冷暴露和去甲肾上腺素通过交感神经系统减少NTS的表达和释放。一旦释放，NTS通过NTSR2信号和ERK激活抑制棕色脂肪细胞的产热。这条通路是脂肪-淋巴交流的原型，对代谢功能有重要影响。
在喂食食物的小鼠中，脂肪细胞约占脂肪垫中细胞的一半，这取决于贮库。为了评估非脂肪细胞类型的多样性，该研究团队在小鼠中对多个脂肪库的基质血管部分(SVF)进行了scRNA-seq分析。从8周龄的摄食食物的雄性C57Bl/6J小鼠中采集附睾和腹股沟白色脂肪组织(分别为eWAT和iWAT)以及肩胛间棕色脂肪组织(BAT)。通过胶原酶消化和低速离心从SVF中分离出脂肪细胞，然后将沉淀的细胞进行基于液滴的scRNA-seq处理。
接下来，基于已知标记物的存在，很容易在两种物种和所有试验的储存库中鉴定出LEC。在人和鼠LEC中观察到的独特标志物中，该研究团队注意到存在NTS/Nts。该基因(以下简称为鼠名Nts)编码两种肽Nts肽和神经肽。NTS是一种多效性13-氨基酸肽，由大脑和肠道中的专门神经内分泌细胞产生。Nts在各种LEC中的表达并不均匀。鉴于已知Lyve1优先标记毛细淋巴管，这表明Nts可能在淋巴管中表达最强烈，至少在人类中是如此。
接下来，该研究团队还产生了Ntsflox小鼠，并将它们与Prox1-CreERT2小鼠杂交，产生了在LEC中特异性消融Nts等位基因的小鼠。在他莫昔芬治疗后，这些小鼠在BAT中表现出较低的Nts表达。如预测的那样，与接受他莫昔芬治疗的Cre小鼠相比，在热中性条件下，它们在BAT中还表现出较高的产热基因表达和UCP-1蛋白水平。最后，这些LEC特异性NTS KO小鼠在30°C下表现出较低的BAT脂质含量，并且它们比对照小鼠更耐寒。该研究团队的数据表明，源自LEC的NTS是BAT产热的内源性调节因子。
最后，已知NTS可与三种不同的受体相互作用，包括两种G蛋白偶联受体(NTSR1和NTSR2)和I型膜糖蛋白sortilin。由于sortilin在质膜NTS信号转导中的功能相关性尚不清楚，该研究团队重点研究了Ntsr1和Ntsr2。该研究团队首先研究了先前在分离的棕色、米色和白色脂肪细胞中基因表达的RNA-seq数据，发现Ntsr2在所有三种脂肪细胞类型中均表达，而未检测到Ntsr1。因此，该研究团队测试了NTSR2功能的丧失是否会增强BAT中的产热作用，特定短发夹的病毒递送使BAT中的Ntsr2表达降低约75%。
总之，本文对人和小鼠脂肪组织进行了单细胞转录图谱分析，发现淋巴管内皮细胞高表达神经降压素(NTS/NTS)。寒冷和去甲肾上腺素以α-肾上腺素依赖的方式减少NTS的表达，表明NTS在脂肪产热中起作用。对棕色脂肪组织进行NTS处理减少了产热基因的表达。NTS过表达或敲除分别降低和增强了耐冷性，这一效应是由NTSR2和ERK信号介导的。所以抑制NTSR2可增加肥胖小鼠的能量消耗，改善代谢功能。这些数据建立了脂肪组织淋巴管和脂肪细胞之间的联系，具有潜在的治疗意义。
