超声弹性成像预测浸润性乳腺癌的研究进展
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性疾病，是导致女性死于癌症的主要原因。人们生活习惯及饮食结构的改变，不仅使得乳腺癌发病率越来越高，而且还影响着其风险及预后。乳腺癌有浸润性乳腺癌与非浸润性乳腺癌（原位癌）之分。浸润性乳腺癌由原位癌发展而来，其发展即乳腺癌细胞向导管外或腺泡外发生浸润，突破基膜侵入间质的过程。
目前，浸润性乳腺癌有几种分类方法：①TNM分期，其主要是通过原发癌灶的范围、是否存在区域淋巴结转移及转移范围、是否发生远处转移3个方面综合评估肿瘤侵袭程度，进行临床早、中、晚分期；②病理组织学将其分类为非特殊型浸润性癌、特殊类型乳腺癌和混合性癌；③肿瘤组织学分级主要是判断肿瘤的分化程度；④生物标志物分类是通过雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2预测临床治疗的效果。
有研究报道，浸润性乳腺癌在乳腺中发病率最高。乳腺癌的预后与病理类型相关，其中浸润性乳腺癌预后较原位癌差。因此，如果能够及早预测浸润性乳腺癌，并对其进行早期干预，能够很大限度地提高患者生活质量，减少医疗费用，降低病死率。现就各种类型超声弹性成像技术预测浸润性乳腺癌的应用进行综述。
1.诊断乳腺疾病的常用影像学方法
目前，乳腺病变的诊断主要依靠影像学手段，包括乳腺X线钼钯检查、乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）以及乳腺彩色多普勒超声检查。乳腺X线钼钯检查目前主要用于乳腺癌的筛查方面，其在诊断方面最大的优势就是发现乳腺组织内的钙化灶，尤其是微钙化，这种钙化高度提示了乳腺癌的可能性。然而，乳腺X线钼钯具有电离辐射，无法应用于孕妇及儿童；其次，乳腺X线钼钯检查对致密型乳腺内或者位置较深的小病灶的诊断价值不高。另外，X线钼靶在检查时必须压扁乳房，因此对于紧贴胸壁和邻近腋下的病灶常不能清晰显示。
乳腺MRI的优势就是对软组织病变具有很高的分辨率及多序列成像，不受腺体致密程度的影响，能够清晰辨认组织结构、发现小病灶及深层次病灶。其次，乳腺MRI不仅能够整体观察乳腺情况，还能同时清晰显示腋窝、胸骨旁等结构，对乳腺疾病做出完整的系统评估。但乳腺MRI检查需要注射增强剂，过程繁琐、时间消耗长、价格昂贵，因此MRI在乳腺疾病的检查中主要作为一种重要的补充手段，一般在X线钼钯和彩色多普勒超声检查对乳腺病变的诊断存在疑问时使用。
彩色多普勒超声检查对于乳腺疾病的诊断有较好的准确性、特异性及敏感性，能够清楚显示乳腺组织的各层次结构，对病变做出准确定位，动态、实时观察病变的回声特点及血流情况。与X线钼靶检查相比，彩色多普勒超声检查受乳腺组织密度影响小，且不具有放射性，适用于所有年龄段的患者，尤其是儿童及孕妇；与乳腺MRI相比，超声检查价格低廉，方便快捷，且无明显禁忌证。因此在临床工作中，超声检查成为乳腺检查的重要手段之一。乳腺癌的超声图像表现取决于病理表现，但超声毕竟是影像学，无法准确判断乳腺癌的病理分型。
2013年，美国放射学会对乳腺影像学报告及数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）做了进一步修订，目的在于进一步规范超声对乳腺疾病的诊断。该版BI-RADS要求从背景、肿块、钙化或导管内钙化、相关特征、特殊状况、血供六大方面来描述乳腺病变。其中，在相关特征中新增了弹性成像，证明了弹性成像确实是乳腺疾病诊断的良好辅助工具。Krouskop等提出，根据乳腺内不同组织的硬度由大到小依次为：浸润性导管癌、非浸润性导管癌、乳腺纤维化、正常乳腺腺体、脂肪。现阶段国内外已有研究证实，超声弹性成像技术可以通过硬度差异预测浸润性与非浸润性乳腺癌。但要具体评估乳腺病灶对周围组织浸润范围，目前仍没有很好的影像学方法。
2.应用超声弹性成像预测浸润性乳腺癌的研究现状
1991年，Ophir等首次提出超声弹性成像的概念。该概念建立于组织弹性的特点，即软的组织弹性大，硬的组织弹性小，所成图像能够反映目标病灶的弹性。超声弹性成像发展至今，世界超声医学与生物工程联合会将它分为3类：静态/准静态弹性成像、声辐射力脉冲成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI）、剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）。
2.1静态/准静态弹性成像弹性成像
静态/准静态弹性成像弹性成像（应变式弹性成像）的原理是检查者给予受检组织一个纵向的外部应力，该应力令组织产生一定的形变，仪器将组织产生的形变进行彩色编码，转化成彩色图像，分别用蓝、绿、红三色表示该组织硬、中、软。应变式弹性成像技术依据图像色彩能够直观反映被检测组织的实际硬度。但由于这种成像原理过于依赖于人为对组织施加的应力，该应力又无法测量，故不能得到定量的弹性值，在反映组织硬度方面缺乏一致的定量指标，无法客观地表现组织的软硬度。
目前常用的主要有5分法、应变率比值法（strain rate ratio，SR）等，定性或半定量的评估病灶的硬度，根据硬度的大小预测病灶是否存在浸润的可能。5分法是通过判断肿块本身及其周围组织的硬度分布进行打分。当肿块本身及周围组织呈均匀绿色为1分；肿块呈蓝绿相间时为2分；肿块中心呈蓝色，周围呈绿色为3分；若整个肿块呈蓝色且变形不明显则为4分；肿块及其周围组织均呈蓝色时为5分。SR法则是通过比较两个感兴趣区域的相对硬度而得出的应变率比值，是一个半定量指标。李伟伟等利用应变式弹性成像对490例乳腺病灶的研究发现，不论是采用5分法还是SR法，浸润性乳腺癌与非浸润性乳腺癌的硬度差异有统计学意义（P＜0.01）。
另有研究结论指出，在156例浸润性乳腺癌中，应变式弹性成像的5分法评分结果与浸润性乳腺癌的肿瘤分级、血管侵犯、Ki67表达等均呈正相关（P＜0.05）。因此，肿瘤的硬度能够直接预测其恶性程度，即弹性评分越高的乳腺癌更容易发展为浸润性乳腺癌。
2.2ARFI
ARFI最早是由Sarvazyan等提出，利用声辐射力使局部组织产生纵向位移及横向传播的剪切波。剪切波是一种横波，它使组织产生横向位移应变。仪器接收纵向位移及横向位移并成像，即声触诊组织成像技术（virtual touch tissue imaging，VTI）和声触诊组织量化（virtual touch tissue quantification，VTQ）。VTI技术接收组织纵向位移信息，通过灰阶反映组织硬度，灰度越高，组织越硬。VTQ技术则是检测该处剪切波的速度（shear wave velocity，SWV）成像，从而反映组织硬度，较软组织SWV慢于较硬组织。但VTQ提供的量化测量仅是点式SWV，没有空间分布，无法成像。而VTI虽有图像，但无法做到定量测量，其本质仍是定性。
Leong等提出了一种新的征象，乳腺导管内原位癌能够通过VTI特异性表现为“牙膏征”，即在VTI图像中肿块表现为长条状，其中央为均匀白色，边界呈黑色，形似牙膏，这是判断乳腺导管内病变的重要表现，也能判断肿块是否存在浸润。该研究共纳入30例乳腺导管内原位癌，其中有23.3%的病例表现为“牙膏征”。Xie等在应用VTQ预测浸润性乳腺癌与病理的关系中指出，SWV与多项侵袭性因素相关，如肿瘤大小、淋巴结受累及C-erbB-2基因表达等，证明VTQ图像中的SWV可能预测浸润性乳腺癌并提供预后信息。而Tada等研究发现，VTQ可通过能否测得SWV将浸润性乳腺癌分别与微浸润性乳腺癌、原位癌鉴别诊断。结果显示，104例浸润性乳腺癌中有81%的病例无法测得SWV，而原位癌及微浸润性乳腺癌与成功测得SWV相关。
2.3SWE
SWE是传统二维剪切波弹性成像，利用多个声辐射力在组织中各点产生多个剪切波，通过相应多次检测波检测到的定量值计算组织的弹性模量E，以千帕为单位。同时对图像进行彩色编码，蓝色表示组织软，随着硬度增加，依次用淡蓝、绿、橙、红表示。因此，SWE可以从定性、定量两方面对乳腺良恶性病灶进行鉴别。弹性模量（E）是一个广泛应用的物理常数，被广泛应用于评估线性（各向同性）固体材料的弹性。
有学者认为，SWE测得的杨氏模量平均值可以预测浸润性乳腺癌，截断值为70.7kPa，灵敏度为72%，特异度为65.7%；而SWE颜色分布也与肿瘤组织学评分有关，Lee等在研究中将103例浸润性乳腺癌的SWE颜色分布分为3型：①肿块周边与内部硬度均升高；②肿块前方及两侧硬度增高，肿块本身及后方未见明显硬度增高；③肿块前方及后方硬度增高，而肿块本身及两侧未见明显增高。
SWE第三型的乳腺癌组织学评分更高，分化更低，组织学特征更具有侵袭性，但第三型图像无法鉴别浸润性乳腺癌和同时存在的原位癌。Zhou等将乳腺癌在SWE中的这种颜色分布称为“硬环征”，指出乳腺癌肿块周边呈环状硬度增高，是乳腺癌的特异性表现。该研究表明，在193例乳腺良恶性病变中，利用“硬环征”诊断乳腺癌的曲线下面积可高达0.918，并提出“硬环征”的形成可能与肿瘤浸润有关。
3.超声弹性成像新技术在浸润性乳腺癌中的应用
SWE应用E判断组织的软硬度是在假设人体组织为各向同性的基础上。事实上，人体组织均存在各向异性。现已有研究支持乳腺肿物存在各向异性，因此需要更加客观的定量参数以判断组织的软硬程度。STE（sound touch elastography）是一项新研发的剪切波弹性成像技术，该技术采用超宽波束追踪技术，可以一次接收整个感兴趣框中的剪切波数据，从而达到实时二维剪切波弹性成像，并提出了剪切模量（G）。G是指剪切应力与剪切应变之比，它反映组织抵抗剪切应变的能力，能够客观衡量各向异性材料的弹性，以kPa为单位（剪切模量大，则表示组织弹性大）。因此，G可以更严谨、更精准地评估各向异性材料的弹性。
STE剪切波弹性成像为定量的弹性技术，不仅具有且强化了传统剪切波弹性的优点，弥补传统剪切波图像上的不足如“空洞征”，而且功能丰富。但目前关于STE的研究较少，其诊断效能仍然等待考验。此外，STE可以测量结节的Shell，Shell即是被勾画的结节轮廓向外或向内放大或缩小时增加或减少的区域，Zhou等研究了Shell在应变式弹性成像中的应用，在55例恶性和72例良性病变中，恶性病例的周围组织的应变比率［（1.49±0.67）］明显高于良性病变组［（1.17±0.44）］（P=0.001），且恶性病变的应变率与其周围组织的应变率呈显著正相关（r=0.740，P＜0.001），证明Shell具有鉴别诊断乳腺病变的潜力。Shell能够从定性及定量两个方面分别分析病灶周围组织的硬度，为病灶良恶性诊断及恶性结节对周围组织的浸润范围和程度提供更多信息，有望诊断浸润性乳腺癌。
4.超声弹性成像互补
近年来，超声弹性技术快速发展，新技术在弥补旧技术不足的同时，也出现了新的问题。正因如此，超声弹性成像一直没有完善且统一的诊断标准。目前虽然没有完美的超声弹性成像技术，但不同的弹性技术之间存在优势互补，应变式弹性成像技术与剪切波弹性成像技术相比较，前者的成像来源于检查者的外部施压，得到的结果是属于定性或半定量的相对硬度；而后者成像来源于声辐射力，得到的则是属于定量的绝对硬度；此外，后者弥补了前者的依赖性高、重复性低的缺点，提高了穿透力，但后者的图像分辨率不及前者。
5.小结
“精准医疗模式”是现代医学发展的方向，将会改变现有的诊断及治疗模式，是一场重要的变革。因此，“精准医疗模式”将对医师提出更高要求。目前国际上存在利用超声弹性成像技术预测及判断乳腺癌是否浸润的研究，但结合多项弹性技术综合判断的研究略少。因此未来对于乳腺弹性的研究可尝试综合各弹性成像技术，选择更恰当的弹性定量参数，进一步研究癌灶对周围组织的浸润范围。该研究方向是希望能够在提高诊断正确率的同时判断病灶的浸润程度，使乳腺疾病的诊断更为精准，这符合“精准医疗体系”中的“精准疾病信息诊断管理系统”。本研究正是基于此，采用新的弹性定量参数，结合病理石蜡切片鉴别诊断乳腺良恶性病变及判断浸润性乳腺癌对周围组织浸润程度的研究。
