血清铁与动脉粥样硬化发生机制研究进展（二）
4 铁与血管平滑肌功能
血管平滑肌细胞（VSMCs）在血管稳态和张力调节中起关键作用，病理情况下VSMCs从收缩表型转换为合成表型，造成血管硬化和官腔狭窄，导致包括 AS，肺动脉高压等血管疾病的发生[15]。铁过载可引起VSMCs增殖、凋亡、活性氧产生、表型转换和钙化等功能障碍[16]。动物实验表明，铁主要沉 积在动脉中膜，使斑块内的VSMCs获得了巨噬细胞样表型，铁过载的VSMCs出现迁移，胶原减少和泡沫细胞和脂质含量增加，形成不稳定斑块，易于破裂。 在VSMCs中铁的积累也创造了一个促氧化的微环境，有利于泡沫细胞的发育和斑块的易损性。
5 铁与线粒体功能
线粒体是多功能细胞器，可主动或被动地驱动细胞功能障碍或死亡。某些触发因素使得部分线粒体产生、释放ROS，通过“活性氧引起的活性氧释放”( ROS－induced ROS－release，RIRR) 机制，正反馈性诱发周边正常线粒体产生、释放大量的 ROS，即导致ROS激增; 引起线粒体膜电位振荡，mPTP 的开放，导致外膜破裂及线粒体不可逆损伤; 随之基质肿胀，外膜破裂，细胞色素 C 等凋亡信号分子释放，导致细胞凋亡或死亡，即线粒体是铁过载引起的VEC损伤的靶细胞器。过量的ROS抑制二甲基氨基水解酶II（DDAHII）和积累 ADMA，ADMA降低NO合成，产生更多的ROS，从而循环和往复，ROS形成一个恶性循环。此外，过量的ROS进入线粒体，激活RIRR机制，并形成 另一个恶性循环。这两个循环共同导致ROS爆发，导致线粒体功能障碍，进而损害VECs。 因此，中断任何一步，上述循环可以结束，防止损伤的发生和发展[17]。
6 铁蛋白与代谢异常
铁蛋白是铁体内平衡的关键元素，与以亚临床炎症为特征的慢性疾病有关，例如原发性高血压和2型糖尿病，在不同的临床环境中显示出预后价值。一项荟萃分 析评估了铁蛋白水平与代谢综合征及其各个成分之间的关联，该研究入选了26项研究（5项前瞻性），并对21项研究进行了荟萃分析。荟萃分析结果显示，铁蛋 白增加导致代谢综合征的危险（OR=1.78），再调整了肝损伤指标的研究（元回归系数=－0.34）和体重指数（BMI）（元回归系数=－0.27）。 在代谢综合征组成成分中，高铁蛋白（OR=1.96）和高葡萄糖水平（OR=1.60）相结合与代谢综合征相关性最强。高铁蛋白浓度的上限与高甘油三酸酯 最相关（元回归系数=0.22）。该研究结果提示，高甘油三酯和血糖与铁蛋白更相关，肝损伤和BMI似乎影响铁蛋白－代谢综合征的关联[18]。
Sciacqua等[19]调查了铁蛋白是否与动脉硬化（AS）（AS的早期指标）有关，以及它是否可以在不同糖耐量的高血压患者中充当炎症与AS之 间关系的调节剂。该研究入选了462例新诊断的未经治疗的高血压患者。研究结果显示，在462例患者中，有271例表现出正常的糖耐量（HT/NGT）， 146例糖耐量受损（HT/IGT）和45例糖尿病（HT/T2DM）。 从第一组到第三组，铁水平显着降低，转铁蛋白和铁蛋白显着升高。HT/IGT和HT/ T2DM患者的颈股脉搏波速度（PWV）值明显更高。PWV与铁蛋白，hs－CRP，转铁蛋白直接相关，与MATSUDA指数成反比。铁蛋白是PWV的最 强决定因素，也影响hs－CRP与PWV之间的关系。随着铁蛋白值的增加，由hs－CRP的固定增加引起的PWV估计增加。该研究结果提示，铁蛋白是动脉 僵硬的独立危险因素，并且是炎症和PWV之间关系的强的影响因素。
小结
铁在AS发病机理中的作用最初主要与它催化高反应性游离氧自由基的形成和AS脂蛋白氧化的能力有关。后来，人们发现该机制更加复杂。AS是一种慢性纤 维增生性炎症过程，铁通过增加以及直接的氧化应激，可以控制天然和适应性免疫反应。在动脉壁内，铁会影响所有参与AS过程的细胞类型（单核细胞/巨噬细 胞，内皮细胞，血管平滑肌细胞和血小板）。大多数细胞内铁结合在铁蛋白中，而氧化还原活性铁形成不稳定的铁库。动脉斑块内的促炎性和抗炎性巨噬细胞在细胞 内铁含量方面以及最可能在其不稳定的铁库方面有所不同。然而，血浆铁蛋白与细胞内不稳定铁池之间的关系尚未完全阐明。
参考文献：略
