NEJM：一种致命儿童疾病的相关基因
最近，研究人员发现一个基因，可能是一种非常罕见但却致命的儿童自发炎症疾病的原因。现有的几种药物已在实验室研究中显示出治疗潜力，其中一种目前正在患病儿童中进行研究。研究人员将这种疾病称为STING相关的婴儿期发病血管病变（SAVI）。相关研究结果发表在2014年7月16日的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）。这项研究是在美国国立卫生研究院关节炎和肌骨骼及皮肤疾病研究所（NIAMS）完成。
NIAMS主任Stephen I. Katz博士称：“这些研究结果，不仅对于患病儿童具有深远的影响，而且还具有更广泛的影响，能帮助我们了解其他更常见的炎症性疾病。如红斑狼疮这样的疾病，与SAVI具有一些相同的特征，所以这项工作可能会为这些疾病带来新的见解和潜在的新疗法。”
在自身免疫性疾病中，免疫系统看似无缘无故，但却会变得活性化并触发炎症。通常情况下，炎症反应有助于消除感染，但是发生在这些疾病中的持久炎症却能够伤害人体。
在2004年，Goldbach-Mansky博士接触过一名疑难疾病患者，这名10岁女孩具有系统性炎症的标志，特别是在血管中，但是她对医生开出的任何药物都不发生反应。她的手指、脚趾、耳朵、鼻子和脸颊有起泡皮疹，并因为疾病失去了部分手指。这名儿童肺部也有严重的瘢痕形成，呼吸困难。她在婴儿期表现出疾病症状，并逐步恶化，几年后她就死去。
到2010年，Goldbach-Mansky又见过两名其他相似症状的患者。她怀疑，所有这三名患者都是患有同样的疾病，疾病是由儿童自身的遗传缺陷所造成的，而不是从未患该病的父母那里遗传而来。她提出了一种鉴别遗传缺陷的策略。通过对比患儿及其父母的DNA，科学家们将能够找出差异，并可能发现导致疾病的突变。
DNA对比发现了编码STING蛋白的一个基因中的新突变，STING蛋白是一个已知的信号分子，它的激活可导致干扰素（一个关键的免疫调节因子）生产。然而，当干扰素过量生产时，就会引发炎症。
Goldbach-Mansky博士称：“患病儿童的血液测试显示出高水平的干扰素诱导蛋白，所以当突变基因被证明与干扰素信号相关时，我们并不惊讶。”
当研究人员检测其他5名具有相似症状患者的DNA时，他们在相同的基因发现了突变，确定了STING在疾病中的作用。
在患者中观察到的过度炎症反应，连同干扰素通路激活的其他证据表明，STING突变可增强蛋白质的活性。
通常，干扰素可通过触发一个刺激免疫细胞的功能，限制入侵病原体复制的能力。但是持久地刺激该通路，可导致慢性炎症和组织器官伤害。
研究人员发现，STING高水平地存在于血管内皮细胞和肺部，这可能解释为什么主要是这些组织受疾病影响。
Goldbach-Mansky博士的研究小组接下来寻找方法来抑制SAVI患者中的炎症反应。
Goldbach-Mansky博士称：“当导致自身免疫性疾病的突变击中一个重要的通路时，患者的预后可能是凄凉的。但是因为SAVI是由一个单一的基因缺陷引起，干扰素也具有如此强烈的作用，我很乐观，我们能靶定这个通路，并可能使这些孩子的生活发生巨大的变化。”
众所周知，几种药物——托法替尼、可替尼和baricitinib，可阻断干扰素通路，所以研究人员认为，这些药物可能也会对SAVI患者有效。当他们在实验室检测这些药物对SAVI患者血细胞的影响时，他们发现干扰素通路激活显著减少。
现在，研究人员正在招募SAVI患者参加一个扩大受试程序，可让医生为严重疾病患者给出临床试验药物，这些患者没有可比较的或满意的替代疗法。
在今后的工作中，Goldbach-Mansky博士的研究小组将进一步深入研究STING在干扰素通路中的确切作用，并研究导致SAVI的突变是如何引起干扰素过剩生产的。
Liu博士说：“这些突变有助于我们了解疾病，但是它们也给了我们难得的机会，来研究STING介导的免疫反应的生物学。我们真的不知道STING如何被激活，或者信号如何被传到下游分子，但是这项工作将提高我们对于这种极其重要通路及它对其他疾病影响的认识。”
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项目成果
