颜宁团队揭示Ptch1与Hh复合物结构细节
Hedgehog（Hh）途径控制胚胎发育和出生后组织维持和再生。通过Hh配体抑制Hh受体Patched（Ptch）减轻了信号级联的抑制。
2019年5月24日，颜宁及龚欣共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Inhibition of tetrameric Patched1 by Sonic Hedgehog through an asymmetric paradigm”的研究论文，该研究报告四聚体Ptch1与Sonic hedgehog（ShhNp）的棕榈酰化N-末端信号传导结构域的冷冻-EM结构，以4：2的化学计量比复合。该结构显示四个Ptch1被组织为二聚体的疏松二聚体，每个二聚体通过两个不同的抑制界面与一个ShhNp结合，一个主要通过ShhNp的N-末端肽和棕榈酰基部分，另一个通过ShhNp上的Ca2 +介导的界面。该结构阐明了Ptch1的四聚体组装，并提出了Hh配体的不对称作用模式，用于抑制Ptch1的潜在胆固醇转运活性。总之，与棕榈酰化ShhN以4：2化学计量比复合的四聚体Ptch1的结构进一步完成了Ptch1和Shh之间相互作用的分子图谱，为将来研究Hh信号传导设定了重要的框架。
这也是颜宁团队继2019年开年以来2篇Science后，颜宁团队Science背靠背同期发表2篇论文，阐述离子通道结构，在结构生物学研究领域又一次取得新成果。
Hedgehog（Hh）前体经历自催化过程，并且通过N-末端棕榈酰化和C-末端胆固醇化修饰所得的N-末端信号传导结构域。加工的Hh配体与表面受体Patched（Ptch）的结合减轻了下游G蛋白偶联受体Smoothened（Smo）的抑制。这随后激活控制胚胎发生和组织稳态的Hh信号级联。缺乏Hh信号传导可导致出生缺陷，而Hh信号传导的异常激活与各种人类癌症相关。已经鉴定出小分子调节剂靶向该途径，并且已经探索了Hh信号传导的抑制剂作为癌症治疗的潜在治疗剂。
由于Hh受体Ptch和下游Smo之间缺乏直接相互作用，因此建议Ptch通过间接机制抑制Smo，可能通过限制Smo的调节配体的可用性。 Ptch与原核抗性 -结瘤 -分裂（RND）家族转运蛋白具有序列同源性，例如细菌质子驱动的多药耐药性输出物AcrB。该系统发育证据导致了一个模型，表明Ptch可以作为Smo的配体，拮抗剂或激动剂的转运蛋白。
Ptch的生理重要性因其与基底细胞癌的关联而得到进一步认识，基底细胞癌是人类中最常见的癌症。最近几个小组报告了Ptch1的结构。人Ptch1中的1447个氨基酸折叠成含有两个细胞外结构域（ECD1和ECD2）的三联体结构，具有两倍假对称性的12-跨膜螺旋（TM）跨膜结构域（TMD）和细胞内结构域。
与结构被解析为三聚体的大多数细菌RND转运蛋白不同，所有生理学相关的Ptch1结构都是单体形式。据报道，Ptch1的细胞内中环结构域（MLD）和C末端结构域（CTD）介导了Ptch1的寡聚化，果蝇Ptc的CTD形成了三聚体。相反，另一种哺乳动物RND同源物，人类Niemann-Pick C1型（NPC1）似乎是单体。因此，Ptch1的寡聚状态需要进一步研究。
在该研究中，报告了四聚体Ptch1与Sonic hedgehog（ShhNp）的棕榈酰化N-末端信号传导结构域的冷冻-EM结构，以4：2的化学计量比复合。该结构显示四个Ptch1被组织为二聚体的疏松二聚体，每个二聚体通过两个不同的抑制界面与一个ShhNp结合，一个主要通过ShhNp的N-末端肽和棕榈酰基部分，另一个通过ShhNp上的Ca2 +介导的界面。该结构阐明了Ptch1的四聚体组装，并提出了Hh配体的不对称作用模式，用于抑制Ptch1的潜在胆固醇转运活性。总之，与棕榈酰化ShhN以4：2化学计量比复合的四聚体Ptch1的结构进一步完成了Ptch1和Shh之间相互作用的分子图谱，为将来研究Hh信号传导设定了重要的框架。
参考信息：
https://www.nature.com/articles/s41467-019-10234-9
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