Mol Cell | 吕志民/钱旭团队发现抑制糖酵解的新机制
PTEN（人类第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因）是一种有效的肿瘤抑制基因，可拮抗PI3K-AKT（原癌基因磷酸肌醇3-激酶-蛋白激酶B）信号通路。PTEN是一种“专性单倍体不足的”肿瘤抑制基因，通常会出现单等位基因丢失、异常亚细胞定位以及诸如PTEN错构瘤肿瘤综合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）等，并通过PI3K-AKT途径调节葡萄糖代谢。然而，PTEN是否直接调节肿瘤细胞中的糖酵解尚不清楚。2019年9月3日，浙江大学转化医学研究院吕志民团队联合南京医科大学公共卫生学院钱旭在Molecular Cell上发表题为“PTEN suppressesglycolysis by dephosphorylating and inhibiting autophosphorylated PGK1”的文章，发现PTEN通过抑制自磷酸化的PGK1，抑制糖酵解。
该研究证明了PTEN直接与磷酸甘油酸激酶1（PGK1）相互作用。PGK1不仅作为糖酵解酶起作用，而且作为蛋白激酶在Y324处进行分子间自磷酸化以进行活化。PTEN的蛋白磷酸酶活性使自磷酸化的PGK1去磷酸化并抑制其自身磷酸化，从而抑制糖酵解，ATP产生和脑肿瘤细胞增殖。
另外，PGK1 Y324F突变体的敲入表达抑制脑肿瘤形成。对人胶质母细胞瘤标本的分析表明，PGK1Y324磷酸化水平与PTEN表达状态呈负相关，并且与胶质母细胞瘤患者的预后不良呈正相关。该研究突出了PGK1自身磷酸化在其激活和PTEN蛋白磷酸酶活性控制糖酵解和肿瘤发生中的作用。
PTEN通过抑制PGK1自磷酸化抑制糖酵解活性
浙江大学转化医学研究院吕志民教授的研究领域包括肿瘤代谢和肿瘤发生与发展，其三个原创性里程碑发现，深刻影响了业界对肿瘤代谢的认识, 同时也对开拓新的肿瘤诊治方法提供了创新理论支持:1.国际上首次阐明生长因子受体促进 Warburg 效应的分子机制，Warburg效应是近百年前由德国诺贝尔奖获得者 Warburg发现的肿瘤代谢 特征； 即肿瘤细胞即使在有氧条件下依然依赖糖酵解供给能量, 而抑制线粒体能量代谢的现象。2.国际上首次发现多种重要的代谢酶同时具有蛋白激酶活性，代谢酶具有蛋白激酶功能的发现为肿瘤诊疗提供了重要靶点。3.国际上率先证实多种代谢酶和代谢产物在肿瘤细胞活动调控中具有重要的非代谢功能, 并因此发现多个肿瘤代谢新靶点。
