Nat Commun：恢复分子钟可阻止神经母细胞瘤生长
MYCN是已知的神经母细胞瘤的主要致癌驱动因子。MYCN激活是晚期神经母细胞瘤的一种标志，也是已知的代谢重编程的主要调节因子，有利于晚期神经母细胞瘤对其微环境的适应。
在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院和德克萨斯州儿童癌症中心的研究人员发现，分子钟可能是治疗神经母细胞瘤的关键。他们研究了MYCN高表达的患者。在这些患者中，分子钟的两个主要组成部分---发生振荡驱动分子钟周期的BMAL1和激活BMAL1的RORa受到抑制。这种抑制与不良的临床结果相关。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma”。
论文通讯作者、贝勒医学院儿科-血液学与肿瘤学助理教授Eveline Barbieri博士说，“我们对MYCN如何重编程肿瘤代谢非常感兴趣。我们发现MYCN扩增抑制了BMAL1的表达和振荡，从而导致代谢重编程和肿瘤发生。”
鉴于抑制BMAL1和RORa使肿瘤细胞得以生长，这些作者想知道恢复分子钟的这些组成部分是否会阻止神经母细胞瘤细胞的生长。他们在实验室里测试了两种方法--RORa基因过表达和使用一种重新激活RORa的合成配体的药物方法。这两种方法都成功地恢复了BMAL1的表达和震荡。
恢复分子钟阻止了肿瘤生长
Barbieri说，“我们恢复BMAL1表达的策略也阻止了肿瘤的生长，这表明抑制分子钟确实是致癌的。我们发现，恢复分子钟能抑制神经母细胞瘤的生长，还能使神经母细胞瘤对常规化疗药物治疗更敏感，从而提供了一种潜在的未来治疗方法。”
RORα/γ激动剂SR1078使晚期神经母细胞瘤对常规化疗敏感
Barbieri说，“我们的细胞遵循控制细胞代谢的分子钟，就像人体的昼夜节律控制睡眠周期一样。我们知道，代谢过程在肿瘤如何对化疗产生抗性方面确实起着重要作用。在未来，如果我们能够在临床上开发出恢复分子钟的治疗方法，我们也许能够将它们与标准化疗结合起来使用，以避免治疗抗性。”
参考资料：
Myrthala Moreno-Smith et al. Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-24196-4.
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