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Nature reviews | IF:57.618色氨酸代谢组学对疾病治疗靶点研究的重要性
我们知道，在基础代谢领域研究过程中，常见的代谢通路有TCA，PPP，Glycosis，TRP等等。本期文章，小编结合一篇色氨酸代谢综述文章（IF:57.618）来探究癌症、抑郁症、精神分裂症与自身免疫性疾病的通用治疗靶点。
基本信息
英文标题：Tryptophan metabolism as a common therapeutic target in cancer, neurodegeneration and beyond
中文标题：色氨酸代谢是癌症、神经退行性变以及多种其他疾病的通用治疗靶点
影响因子：57.618
发表期刊：Nature reviews/Drug Discovery
文章摘要
色氨酸（Trp）是一种必需氨基酸，色氨酸及其代谢产物在多种生理过程中起着关键作用，从细胞生长和维持（其中色氨酸作为蛋白质的构建模块）到协调机体对环境和饮食线索的反应（其中色氨酸代谢物作为神经递质和神经元）起着关键作用。文章通过对色氨酸的代谢通路综述，总结了色氨酸代谢对免疫系统、神经系统的影响及作用机制，强调了该过程在开发针对多种疾病的新型药物中的巨大潜力。
一、L-色氨酸（Trp）在免疫反应和神经传递中，产生了一些具有独特生物学活性的代谢产物。
色氨酸在动物和人类的生长，发育和健康中起着重要作用。在过去的几十年中，色氨酸已被广泛研究为哺乳动物蛋白质合成的必需氨基酸。色氨酸之所以特别是因为它含有吲哚核，并且可以通过不同的重要生化途径代谢为人类多种特定产物。一般情况下，体内色氨酸有3种代谢途径（图1，图2），第一种途径是TRP可以被羟化和脱羧为5-羟色胺和5-羟吲哚乙酸参与神经发育。第二种途径是TRP的脱氨基和脱羧生成吲哚乙酸。第三种途径是通过牛尿氨酸的形成，将TRP降解为烟酸，犬尿酸，吡啶和黄嘌呤酸，从而促进了酸和乙酰辅酶A的形成。
图1 | 色氨酸分解代谢、关键治疗靶点和药物开发
一小部分游离Trp用于蛋白质合成和神经递质（如5-羟色胺）和神经调节剂（如色胺）的产生。然而，95%以上的游离Trp是Trp降解的Kyn途径的底物，它能产生多种代谢产物。
L-1-MT：1-甲基-L-Trp；AADC：芳香族氨基酸脱羧酶；ACMSD：α-氨基-β-羧甲基粘酸-ε-半醛脱羧酶；AFMID：酪氨酸甲酰胺酶；HAAO：3-羟基酯3,4-双加氧酶；IDO：吲哚胺-2,3-双加氧酶；KATs：酪氨酸氨基转移酶I–III；KMO：酪氨酸3-单加氧酶；KYNU：酪氨酸酶；QPRT：酸磷酸核糖基转移酶；TDO：色氨酸-2,3-双加氧酶；TPH：色氨酸羟化酶
注：开发中的药物及其在KP内的治疗靶点在蓝色框中显示
图2 | 色氨酸代谢物
二、L-色氨酸（Trp）及其代谢产物所产生的生理作用总结：
1.Trp代谢产物在神经元功能中的作用：功能演示见图3
图3 | 色氨酸代谢产物的神经活性
Trp通过炎症刺激诱导的小胶质IDO1转化为酪氨酸Kyn。Kyn可被星形细胞的KAT转化为KA。KA通过拮抗调节认知、情绪和行为。
此外，KA通过阻断NMDA受体和AMPAR而起到神经保护作用。kyn还通过HAAO转化为3HK、3-HAA和QA。QA通过诱导NMDA和AMPAR激动剂的神经元兴奋性毒性来促进神经退行性变。
2.Trp代谢的免疫学作用
自从发现Trp代谢的免疫学作用以来，越来越多的证据支持IDO1在免疫调节中的关键作用；而且，Trp代谢的免疫调节特性主要是下游产物KP（犬尿氨酸）代谢产物的结果，而不是Trp本身的消耗。
3.环境层面上的Trp代谢产物
Trp经肠道菌群分解代谢后产生多种吲哚类 ，在细菌生理学中的生态平衡方面起着重要的作用。详情请见图4。
图4 |色氨酸分解代谢-涉及的关键器官
a :摄入蛋白质后，肠上皮细胞将Trp通过顶部膜运输到间质和肠系膜循环中。
b:Trp进入肝脏，其中大部分被氧化为乙酰辅酶a，用于合成NAD+。肝外器官（包括肾脏、脾脏和免疫细胞）沿着Kyn途径代谢Trp，对Kyn和KP代谢产物的循环水平贡献最大。
c:KP代谢物在促炎性刺激后由髓细胞释放，抑制T细胞反应。
d:Trp、Kyn和3HK通过血脑屏障被星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元吸收。星形胶质细胞主要产生神经保护性的KA，而小胶质细胞则产生神经毒性的KP代谢物，如酸（QA）、5-羟色胺。
4.衰老研究中的Trp代谢
KP调节衰老的机制目前尚不清楚，但是在多种模型生物间的研究表明，KP的活性和衰老之间是存在因果关系的。虽然目前所发现的大多数情况下延长Trp利用率或阻止细胞摄取会延长寿命的说法与增加Trp抑制TDO活性从而延长寿命的发现相矛盾，除非这与减少的细胞摄取有关。然而，无脊椎动物的寿命较长是KP活性降低的结果，而外部供应其他NAD +前体则延长了寿命，这表明增加KP活性也将是有益的。所以从辩证的角度来看，需要更多的研究来理解这些看似矛盾的发现。
三、中枢神经系统疾病的Trp代谢
1.神经退行性疾病中的Trp代谢
Trp代谢与多种神经退行性疾病有关，包括亨廷顿病（HD），AD，肌萎缩性侧索硬化（ALS）和帕金森病（PD）；这些疾病的共同点是易聚集蛋白产生毒性从而引起神经元变性，导致细胞应激和有害的先天免疫反应。这与Trp代谢会导致衰老和神经退行性变，并且所涉及的机制是相似的，并且相关研究在小鼠的观察中得到了支持。总结来说，Trp代谢下游产物KP对感染性和炎性损伤的敏感性明显损害了其作为神经退行性疾病标记的稳健性。另一方面，炎症引起的KP激活可能在诸如多发性硬化症等疾病的神经炎症和神经变性之间提供联系。
2.神经精神疾病中的Trp代谢
神经精神疾病中的Trp代谢KP失衡导致具有特定神经活性特性的代谢产物过多，被认为是导致多种神经精神疾病的原因。但是，外周血Trp，Kyn和KP代谢物的变阻器是高度动态的，并受多种外源因素（例如感染，饮食和药物）的影响，这极大地阻碍了其作为生物标记物的可靠性，特别是对于神经精神疾病而言，但也限制了其流行病学关联研究的解释。
3.中枢神经系统中的靶向KP酶
理论上来说，所有KP酶均代表潜在的治疗靶标；例如，尽管对IDO1的特异性尚不清楚，但已显示IDO1抑制剂黄连碱在AD小鼠模型中可减缓认知障碍。最后作者还提出了：分别抑制在炎症条件下或慢性心理社会压力下诱导的限速KP酶IDO1和TDO88，在神经退行性疾病和精神疾病中也值得探讨。由于目前正在开发这些酶的抑制剂用于癌症治疗，因此可以使用多种化合物在临床中测试这些方法。
四.传染性疾病
1.传染性疾病与Trp代谢
相关证据表明，通过特定的Trp代谢酶，Trp代谢在细菌，病毒，真菌和寄生虫感染部位增加，Trp代谢在宿主-病原体相互作用和塑造宿主菌群中起着重要的免疫反应调节器的重要作用；色氨酸代谢的免疫学作用见图5：
图5 | 色氨酸代谢的免疫学效应
a.哺乳动物宿主细胞利用Trp的代谢作为激活不同免疫细胞中芳香烃受体（AHR）的分子来源。ThPA将饮食中的Trp转化为吲哚，吲哚对AHR配体的生成至关重要，后者控制DP-IELs和ILC3s的生成。ILC3s中AHR的激活导致白细胞IL-22的产生，增加宿主对病原体感染和免疫病理的适应度。
b:细胞因子释放或TLR激活导致IDO1在树突状细胞（dc）和上皮细胞（ECs）中诱导和产生。AHR参与导致产生调节性IDO1+DC，促进调节性T（Treg）细胞扩张并抑制TH17反应。一些Trp代谢物由不同的原核和真核分类群共享，它们可能起到调节宿主-微生物群关系（虚线）的作用。
2.传染病中的靶向KP酶
调节选定微生物物种中特定的Trp生物合成途径并且确定靶向宿主细胞中IDO1-AHR-微生物群可能代表了新的抗生素开发或补充抗病毒治疗的有吸引力的策略。但更需要全面地了解Trp分解代谢酶或下游酶在特定感染过程中的作用，以告知旨在调节Trp分解代谢以消除病原体，同时保持与微生物群平衡的疗法的实用性。
五.自身免疫性疾病
1.自身免疫中的Trp代谢
自身免疫性疾病是未能发展出对自身的中枢（胸腺）耐受性以及维持外周耐受性不足的结果；而其中免疫区室中的Trp代谢主要由IDO1引发，它代表主要是促炎性刺激的靶基因。因此，对于KP活性的程度的了解，可以很好地预测性判断疾病的严重程度。
2.自身免疫性疾病中的靶向Trp代谢
在治疗上靶向Trp代谢的努力主要集中在开发具有Kyn样特性的药物；例如：由KP代谢物触发的芳香烃受体（AHR）激动剂在治疗多发性硬化症中，可抑制自身反应性T细胞免疫和疾病活动；此外，由KP代谢物触发的其他免疫调节途径的相关性也日益得到认可，例如，CA是mGlu4（和AHR）的内源性激动剂，可诱导T细胞并改善EAE；当然，另外一种治疗途径就是阻断IDO1降解从而维持外周耐受性。最后，已经在自身免疫性疾病模型中研究了具有IDO1能力的基于细胞的疗法，虽然可能还存在一些其他相关的问题，但足以证明IDO1在其他自身免疫性中至关重要地参与了间充质干细胞的免疫抑制特性。
六.癌症
1.癌症中的Trp代谢
盘点研究如下：其一，Trp降解酶在多种癌症中表达；其二，在各种癌症患者的血液中，测定的Trp全身水平降低；其三，有研究表明Trp降解的作用可以调节T细胞和免疫细胞浸润癌细胞；其四，相关研究表明，Trp代谢产物可以有效促进癌细胞的运动和转移；其五，有证据表明通过Trp denovo途径产生的NAD +在癌症生物学中的作用。
2.癌症中的IDO1和TDO
根据IDO1和TDO的促肿瘤功能，已研究了这些酶的小分子抑制剂用于癌症治疗，作为独立疗法来说，最佳总体反应是稳定的疾病。但是，IDO1抑制的最大治疗潜力有望与其他疗法结合使用，这已成为大多数临床II期和III期研究的重点。
3.IDO1抑制剂与免疫检查点抑制剂合用
IDO1抑制剂与针对免疫系统检查点的单克隆抗体（例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4），PD-1或其配体（PD-L1））结合使用的临床评估，近年来，多种治疗方案用于治疗多种癌症产生的的反应的基础之上；但是，由于相当一部分患者无法从检查点抑制剂中获益，因此人们对于确定缺乏治疗反应和耐药性的分子基础非常感兴趣，因为这种知识可能表明可能会采用组合疗法来改善反应。
4.与其他免疫调节剂组合
计划在概念验证试验中继续研究IDO1抑制剂在联合免疫疗法中的潜力，包括不同于与PD-1和PD-L1拮抗剂联合使用的策略。正在进行多项临床试验，测试IDO1抑制剂依帕妥司他与抗肿瘤疫苗的结合（NCT01961115，NCT02785250和NCT03006302），这些试验可能表明IDO1阻断是否能增强抗肿瘤疫苗的效力。其背后的原理是干扰素信号传导对IDO1的上调涉及多种免疫相关途径。
5.联合化疗和放疗
多项研究表明IDO1对化学疗法和/或放射疗法有抗药性。在非小细胞肺癌中，IDO1被诱导为化学疗法和放射疗法的不良作用；因此，IDO1抑制剂与化学疗法和放射疗法的联合是目前临床试验中的组合疗法。
6.针对癌症中Trp代谢的挑战
尽管IDO1抑制剂最近似乎即将进入临床常规，但是IDO1抑制剂最近的临床试验失败使人们对这种癌症治疗方法的未来提出了疑问。目前，尚不清楚临床细节选择患者人群，剂量，治疗组合或靶标本身等试验导致临床失败的真正原因。
研究结论
Trp代谢在多种疾病（例如神经退行性疾病，自身免疫性疾病和癌症）中的关键功能的迅速发展揭示了对于治疗目标的更大希望。此外，除了目前侧重于免疫肿瘤学中IDO1和TDO抑制剂的开发之外，更多新的靶标和适应症正在迅速的发展。随着鉴定中间代谢物的相关性以及对KP中许多步骤进行严格的酶促调控，靶向药物和监测药物的复杂性也逐渐增加；简而言之，未来的工作充满了挑战。
部分文献参考
1.Opitz, C. A. et al. An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor. Nature 478, 197–203 (2011).
2.Munn, D. H. et al. Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism. Science 281, 1191–1193 (1998).
3.Munn, D. H. et al. GCN2 kinase in T cells mediates proliferative arrest and anergy induction in response to indoleamine 2,3-dioxygenase. Immunity 22, 633–642 (2005).
