Cancer Cell | 肿瘤微环境渐进式调控AML治疗抵抗的分子机制
景杰学术 | 报道
图3 AML细胞早期/晚期治疗抵抗过程中蛋白质及磷酸化修饰水平的改变
最后,研究人员利用靶向蛋白质组学技术分析了11例临床AML患者,在经gilteritinib治疗前后,白血病细胞 (CD33+ CD34+) 中123个蛋白质含量变化的情况。其中,52个蛋白质含量在gilteritinib治疗后出现了明显改变,这些蛋白质主要为:(1)调控细胞周期进程的蛋白质含量明显减少,包括CDK1/2/4/9;(2)MAPK信号通路和脂肪酸代谢通路蛋白质增加。考虑到此前研究结果已证明AURKB在AML细胞系早期治疗抵抗中的重要作用,研究人员也进一步研究了AURKB抑制剂AZD2811对AML患者白血病细胞的影响,结果显示,AZD2811对治疗前的AML细胞gilteritinib敏感性影响不大,但是明显地提高了gilteritinib杀伤早期抵抗细胞的效果。更为重要的是,通过调研BeatAML数据库397例AML患者治疗数据,研究人员也发现FIT3-ITD突变AML患者对AZD2811治疗更敏感,但进展到晚期出现NARS突变的患者则对AZD2811不敏感,侧面反映了抑制细胞周期调控激酶AURKB活性对扼制AML早期抗药性的重要性。
总的来说,此项研究证实了AML细胞在经gilteritinib治疗后出现早/晚不同阶段治疗抵抗,在此基础上,利用基因组、蛋白质组、磷酸化修饰组学等技术详细研究了两个阶段细胞的分子特征,发现晚期NRAS突变,早期细胞周期相关激酶抑制等标志性事件,并结合AML患者细胞实验及大规模临床数据揭示了AURKB调控AML早期治疗抵抗的关键作用。这些结果也为实现AML的彻底根除奠定了重要基础。
2021-06-17
2020-07-22
2020-02-21
2020-01-03
2020-07-15
Sunil K. Joshi, et al. 2021. The AML microenvironment catalyzes a stepwise evolution to gilteritinib resistance. Cancer Cell.
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