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特别策划 | 2021蛋白组学前沿文章与技术精选回顾——衰老篇

精准医学与蛋白组学

2022.1.18

景杰生物

PTM BIO

2021

！年度回顾

岁末又至，我们的年度盘点也如约而来2021年，蛋白质组学尤其是修饰组学研究依旧在蓬勃发展在此，我们为大家汇总了2021年度蛋白组学领域重要文章系列解读以飨读者更多精彩文章请点击

/ 编者按 /蛋白生物标志物正越来越多地应用于衰老过程研究，通过对生物标志物的深入挖掘，能够帮助我们更好地理解增龄性变化的生理过程与衰老相关的疾病以及衰老过程本身。基于质谱（MS）的蛋白质组学技术可以鉴定到血浆或其他生物基质中的数千种蛋白质，这些蛋白质有望于转化为新的临床生物标志物，并提供有关衰老、健康恶化和功能衰退机制的新线索。本文我们为大家汇编了2021年度精选衰老相关蛋白组学精选文章，希望能为广大科研工作者提供新的思路和见解。

// 衰老相关精选文章解读

01. 泛素化修饰组发现抗衰老新机制 (Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans)

发表期刊：Nature (IF=49.962)

发表时间：2021年7月28日

研究团队：德国科隆大学David Vilchez教授团队

研究内容：文章通过比较泛素化水平在不同年龄阶段以及不同遗传背景线虫中的差异，发现相比于长寿的秀丽隐杆线虫模型，野生型线虫随着年龄增长往往面临着蛋白质清除功能障碍问题，其本质是由于泛素化减少和降解缺失导致的蛋白酶体靶标蛋白累积。减少这些伴随年龄增长而增加的蛋白酶体靶标蛋白可延长寿命，反之则缩短寿命。此外，作者对蛋白酶体靶标进行分析，发现两种在衰老过程中缺乏泛素标记的蛋白，IFB-2和 EPS-8，并利用基因改造模型明确其参与的生物学功能。

该文章系统地描绘了泛素化修饰在衰老过程中的动态变化，这项工作可以启发后续更多的研究，如泛素化修饰介导的其他降解途径与衰老可能存在的关系等。

02. 多组学揭示老年新冠肺炎患者肺损伤机制 (A single-cell transcriptomic landscape of the lungs of patients with COVID-19)

发表期刊：Nature Cell Biology (IF=28.824)

发表时间：2021年12月8日

研究团队：陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院（西南医院）卞修武研究组、中国科学院动物研究所刘光慧研究组、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组合作

研究内容：研究者结合COVID-19患者肺组织的多组学分析，发现老年COVID-19患者肺组织中的衰老标志物（p16、p21、p53）等均呈现上调表达，且核纤层蛋白（LAP2）和异染色质蛋白（HP1g）表现为加速缺失。这些均提示SARS-CoV-2感染可诱发肺组织细胞的加速衰老。SARS-CoV-2感染导致上皮细胞凋亡和功能紊乱，主要表现为肺表面活性物质减少及粘液分泌增多，这可能与气体交换障碍及肺部低氧血症密切相关。结合人肺成纤维细胞的研究模型，研究人员发现HIF-1A的激活及FOXO3的表达沉默可能是成纤维细胞向肌成纤维细胞（介导肺纤维化的主要细胞类型）转变的关键驱动因素。这些发现为COVID-19肺损伤的发生发展提供了新型生物标志物和潜在干预靶标。

综上，研究结合病理学和高通量单细胞核转录组和蛋白质组等技术，深度解析了老年COVID-19患者肺组织的细胞和分子病理表型组特征，进一步认识了COVID-19肺损伤的关键细胞和分子机制、建立了肺衰老与COVID-19损伤的科学联系，为提高重症和危重症诊治水平提供了科学依据。

03. 免疫细胞调控骨衰老新机制 (Senescent immune cells release grancalcin to promote skeletal aging)
发表期刊：Cell Metabolism (IF=27.287)发表时间：2021年9月10日研究团队：中南大学湘雅医院内分泌科罗湘杭教授团队

研究内容：研究揭示衰老过程中骨髓微环境中存在主要由巨噬细胞和中性粒细胞等构成的促炎-促衰老的免疫细胞亚群，在骨髓中积累并分泌颗粒钙蛋白(Grancalcin, GCA)，从而诱导骨髓基质细胞(BMSCs)的成骨和脂肪生成失衡。并运用磷酸化修饰组学等技术，进一步筛选出GCA的功能性受体Plexin-B2，揭示GCA通过结合Plexin-B2调节骨髓间充质干细胞成骨-成脂命运分化的新机制。针对GCA的中和抗体(GCA-NAb)，能显著改善小鼠骨衰老表型，为治疗年龄相关性骨质疏松症提供了新的潜在靶点。

总之，本次研究发现免疫调节骨衰老的细胞亚群及分子机制，提出了免疫调控骨衰老新理论，并筛选出针对关键免疫蛋白分子的中和抗体，为骨质疏松症防治带来新希望。景杰生物为该研究提供了磷酸化修饰组学定量分析。

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04. 多组学联合绘制衰老图谱 (Aging Atlas: a multi-omics database for aging biology)

发表期刊：Nucleic Acids Research (IF=16.971)

发表时间：2021年1月8日

研究团队：中国科学院动物研究所刘光慧研究员联合中国科学院北京基因组研究所鲍一明研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员和中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员

研究内容：研究者建立了一个Aging Atlas数据库，涵盖常规转录组、单细胞转录组、表观基因组、蛋白质组及药物基因组等不同层面衰老相关数据集，便于用户进行不同层次组学数据的交互查询和联合分析。该数据库首次实现了对与衰老相关的不同层次的多组学数据的收录和整合并对用户免费开放。数据库地址：https://bigd.big.ac.cn/aging/index

05. RNA结合蛋白调控脑衰老和阿尔茨海默病进程的新机制 (Nuclear speckle specific hnRNP D-Like prevents age- and AD-related cognitive decline by modulating RNA splicing)

发表期刊：Molecular Neurodegeneration（IF=14.195）

发表时间：2021年9月23日

研究团队：中国科学技术大学刘强教授和厦门大学许华曦教授

研究内容：研究人员首先鉴定了hnRNP D-Like (DL)在大脑中存在两种剪接体的形式：Long isoform of hnRNP DL (L-DL)和Short isoform of hnRNP DL (S-DL)。筛选发现L-DL在小鼠的海马脑区中呈现年龄依赖型的表达水平的下调。敲低L-DL后发现这些小鼠表现了显著的认知功能障碍。蛋白组学的分析显示，L-DL和多个nuclear speckle核心蛋白都有互作关系。机制上发现L-DL和细胞核内和剪接过程相关的U2 snRNP互作，从而影响RNA的选择性剪接过程。同时L-DL参与多个突触以及细胞骨架相关基因的剪接过程，从而影响突触蛋白和骨架蛋白的表达水平，进而影响突触功能。
综上，该研究详细阐述了RNA 结合蛋白hnRNP D-Like通过调控神经元的RNA选择性剪接过程参与调控大脑衰老以及阿尔茨海默病的新机制,为进一步理解衰老的大脑的分子机制以及衰老相关的神经退行性疾病的发病机制提供了重要线索。景杰生物为该研究蛋白组学分析提供了技术支持。

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06. 蛋白组与组蛋白修饰分析揭示细胞衰老的表观调控核心机制 (KDM4 orchestrates epigenomic remodeling of senescent cells and potentiates the senescence-associated secretory phenotype)

发表期刊：Nature Aging

发表时间：2021年5月13日

研究团队：中国科学院上海营养与健康研究所孙宇团队

研究内容：研究运用定量蛋白质组学、组蛋白修饰鉴定等表观遗传学方法，分析了诱导衰老后肿瘤相关成纤维细胞的组蛋白修饰，发现KDM4，一个优先针对组蛋白H3K9和H3K36的H3去甲基化酶家族，参与了衰老肿瘤基质细胞中SASP的表观遗传调控。同时报道了衰老过程中细胞组蛋白修饰的普遍特征，并揭示了组蛋白H3特异性去甲基酶KDM4是衰老相关的分泌表型(SASP)的关键调节因子。

研究首次揭示了人类细胞在衰老过程中出现的组蛋白H3位点表观修饰的生物学意义，并提出靶向肿瘤基质细胞的SASP，是调控细胞衰老和包括癌症在内的年龄相关疾病的新的治疗方法。景杰生物为该研究的蛋白质组学定量分析提供技术支持。

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07. 蛋白组学揭示百岁老人及其后代的衰老速度更慢 (Protein signatures of centenarians and their offspring suggest centenarians age slower than other humans)

发表期刊：Aging Cell (IF= 9.303)

发表时间：2021年1月29日

研究团队：美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨医学中心临床研究和健康政策研究所Paola Sebastiani教授团队

研究内容：该研究使用TMT标记的蛋白组学技术表征了来自新英格兰百岁老人研究中心的77 名百岁老人、82 名百岁老人的后代和 65 名年龄匹配的后代对照的血清蛋白质组，发现百岁老人表达了许多与衰老相关的蛋白质特征，包括常见的与年龄相关的通路变化，如干扰素-γ信号、mTOR信号、SASP信号和 Myc 通路上调。其次，百岁老人中的衰老标志物与寿命较短的年轻样本中看到的相似，说明百岁老人的衰老可能比其他人“慢”。蛋白质共表达网络分析表明，少数生物驱动因素可能调控衰老和极度长寿，基因调控的变化可能是达到极度长寿的重要因素。

这项百岁老人的研究提供了更多可用于测量衰老的信号，并提供了健康衰老和长寿的特定循环生物标志物，提示了有助于延长健康和支持长寿的潜在机制。

08. 线粒体靶向药物Elamipretide可减弱与年龄相关的心脏蛋白翻译后修饰 (Elamipretide (SS-31) treatment attenuates age-associated post-translational modifications of heart proteins)

发表期刊：Geroscience (IF=7.7131)

发表时间：2021年 9月4日

研究团队：华盛顿大学病理学系Peter S. Rabinovitch教授团队

研究内容：Elamipretide是一种线粒体靶向药物，可有效恢复老年小鼠心脏的功能，其机制是通过改变蛋白翻译后修饰，包括增强 cMyBP-C 磷酸化和降低整体 S-谷胱甘肽。该研究首次对老年小鼠心脏蛋白的 S-谷胱甘肽化和磷酸化进行大规模分析，使用基于质谱的蛋白质组学方法发现elamipretide治疗可逆转由衰老导致的 S-谷胱甘肽修饰，磷酸化修饰以及将心肌细胞的环境恢复到氧化程度较低的状态，这可能是elamipretide能够显着改善老年心脏功能的核心机制之一。