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4-6月，单细胞测序又发表了这些高分文章！！

吉凯基因

2022.7.13

本期我们回顾下4-6月份单细胞领域发表的文章，并挑选其中的高分文章进行分享。

我们在Pubmed搜索了2022/04/01—2022/06/30在Title/Abstract中出现single cell或single nucleus的文章，总数为2520篇，按照影响因子篇数如下：

Review：315篇

IF≥20：201篇

10<IF<20：399篇

案例一

单细胞和批量转录组测序鉴定了两种上皮肿瘤细胞状态，并完善结直肠癌的共性分子分型

摘要：结直肠癌的公认分子亚型(CMS)分类是基于大量的转录组学研究，潜在的上皮细胞多样性仍不清楚。我们分析了来自63例患者的373058个单细胞转录组，重点分析了49155个上皮细胞。基于不同的基因表达、DNA拷贝数和基因调控网络，我们确定了恶性细胞普遍存在的遗传和转录组二分法。我们从3614例患者的批量转录组中总结了这些亚型。两个固有子类型iCMS2和iCMS3细化了CMS。iCMS3包括微卫星不稳定(MSI-H)肿瘤和三分之一的微卫星稳定(MSS)肿瘤。iCMS3-MSS肿瘤在转录组上更类似于MSI-H肿瘤，而不是其他MSS肿瘤。CMS4癌具有iCMS2或iCMS3上皮，后者预后最差。文章定义了结直肠癌的内在上皮轴，并结合固有上皮亚型（I）、微卫星不稳定状态（M）和纤维化（F），提出了一种具有五个亚型的精细“IMF”分类。

案例二

单细胞转录组分析确定了人类个体发育过程中红系细胞前体免疫易感性人群

摘要：非免疫细胞具有免疫调节作用，有助于健康发育。然而，人类个体发育过程中红系细胞免疫调节功能的分子和细胞机制仍不清楚。本文对来自人类卵黄囊、胎儿肝脏、早产脐血（UCB）、足月脐血和成人骨髓（BM）的红系细胞进行了综合性单细胞转录组学研究，确定了具有不同分化轨迹的红系前体的经典亚群和免疫亚群。在整个人类个体发育过程中，从卵黄囊到成年BM都存在免疫红系细胞，但在体外未能从人类胚胎干细胞中生成免疫红系细胞。与经典的红系前体细胞相比，这些免疫红系细胞具有双重红系和免疫调节网络，显示出免疫调节功能，并与各种先天性和适应性免疫细胞更频繁地相互作用。我们的发现为免疫红细胞的性质及其在发育和疾病中的作用提供了重要的见解。

案例三

多种中枢神经系统病理中与疾病相关的少突胶质细胞特征

摘要：阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，干扰神经元和非神经元细胞群。在本研究中，我们使用单细胞转录组绘制了野生型和AD模型（5xFAD）小鼠大脑中所有非免疫、非神经元细胞群的图谱。少突胶质细胞状态与脑病理相关，我们称之为疾病相关少突胶质细胞（DOL）。在小鼠淀粉样病变模型中，DOL在斑块积聚后很长时间内出现，单独使用β-淀粉样蛋白（Aβ）不足以在体外诱导DOL信号。在tauopathy小鼠模型和其他小鼠神经退行性变和自身免疫性炎症条件中可以识别出DOL，表明其对重度病理状态有共同应答。通过对小鼠和死后人脑组织的定量空间分析，我们发现表达关键DOL标记物（相应的SERPINA3N/SERPINA3）的少突胶质细胞存在于脑损伤区域的皮质中，并在Aβ斑块附近富集。在死后的人脑组织中，该标记物的表达水平与认知能力下降相关。本研究揭示了中枢神经系统疾病中少突胶质细胞的共同特征。

案例四

极低密度脂蛋白受体增强胰腺星状细胞脂质代谢促进胰腺纤维化

摘要：脂蛋白紊乱是慢性胰腺炎(CP)的共同特征，但脂蛋白紊乱与胰腺纤维化环境的II关系尚不清楚。本文研究了脂蛋白代物激活胰腺星状细胞(PSC)的发生和机制，以及随后的二型免疫反应的调节，以及纤维化侵袭性的驱动力。单细胞RNA测序揭示了PSCs的异质性，并鉴定了极低密度脂蛋白受体(VLDLR) PSCs，具有较高的脂代谢特征。VLDLR促进细胞内脂质积聚，继而促进白细胞介素-33 (IL-33)的表达和释放。PSCs来源的IL-33强烈诱导胰腺二组先天淋巴样细胞(ILC2s)，触发伴PSCs激活的II型免疫反应，最终导致胰腺炎期间的纤维化。研究结果表明，VLDLR增强PSCs中的脂蛋白代谢，促进胰腺纤维化，并强调IL-33在这种促纤维化级联中的主导作用。

案例五

人扩张型和肥厚型心肌病的单细胞核特征

摘要：心力衰竭包括一系列不同的临床特征，集中于心脏收缩功能受损，并引起越来越多的公众健康关注。早前的研究强调了衰竭心脏的转录和蛋白表达的变化，但可能忽略了不那么普遍的细胞类型的分子变化。通过对11例扩张型心肌病、15例肥厚型心肌病以及16例非衰竭心脏左心室样本的近60万个细胞核进行单核RNA测序，我们确定了衰竭心脏在单细胞分辨率下的广泛分子改变。扩张型或肥厚型心肌病心脏的转录谱在组织和细胞类型水平上广泛聚集。此外，在心肌病患者的心脏中，有一组独特的活化成纤维细胞，这在正常样本中是几乎完全没有的。我们在原代心脏成纤维细胞中进行CRISPR敲除筛选评估纤维细胞状态转变，发现敲除与成纤维细胞转化相关的基因导致TGFβ1刺激下的肌成纤维细胞状态转化的减少。本研究结果提供了人类心脏在健康和疾病中的转录多样性，以及新的潜在治疗靶点和心力衰竭的生物标志物。

案例六

乳腺癌的转移扩散在睡眠期间加速

摘要：肿瘤的转移扩散是通过循环肿瘤细胞(CTC)的血液播散实现的。然而，一般来说，决定具有转移能力的CTC产生的时间动态在很大程度上是不明确的，通常认为CTC是不断从生长的肿瘤中脱落或由于机械损伤而脱落的。在这里，我们观察到乳腺癌患者和小鼠模型中CTC生成动态的惊人和意想不到的模式，强调大多数自发的CTC内渗事件发生在睡眠期间。此外，我们证明了静息期的CTC很容易转移，而活跃期产生的CTC则缺乏转移能力。从机制上讲，CTCs的单细胞RNA测序分析显示，在患者和小鼠模型中，有丝分裂基因均在休息期显著上调，从而实现了转移能力。从系统角度来看，我们发现关键的昼夜节律激素，如褪黑素、睾酮和糖皮质激素，决定了CTC生成动力学，因此，胰岛素直接促进体内肿瘤细胞增殖，但以一种时间依赖的方式。因此，具有高转移倾向的CTC自发生成并不是持续发生的，而是集中在患者的休息期，这为有转移倾向癌症的时间控制问诊和治疗提供了新的理论依据。

案例七

单细胞分析定义了息肉向结直肠癌恶变过程中连续的细胞状态和成分变化

摘要：为了绘制健康结肠向癌前腺瘤转变为结直肠癌(CRC)过程中发生的细胞组成和细胞状态变化，我们收集了48个息肉、27个正常组织和6个CRCs样本进行单细胞染色质可及性测序和单细胞转录组测序，每个样本从1,000到10,000个细胞，这些样本来自于携带或不携带生殖系APC突变的患者。大部分息肉和CRC细胞表现为干细胞样表型，我们定义了这些干细胞样细胞从稳态发展为CRC时发生的一系列表观遗传和转录变化。晚期息肉含有越来越多的干细胞样细胞、调节性T细胞和癌前相关的成纤维细胞亚型。在癌症状态下，我们观察到T细胞衰竭、RUNX1调控的癌症相关成纤维细胞以及上皮细胞中与HNF4A基序相关的可及性增加。散发CRC的DNA甲基化变化与可及性变化在这一连续过程中呈强反相关，进一步确定了息肉分子分期的调控标志物。

案例八

透明质酸-GPRC5C信号通路促进造血干细胞休眠

摘要：骨髓造血干细胞(HSCs)对维持健康的造血功能至关重要。在无菌饲养的近交系小鼠中，造血系统的顶层被休眠的造血干细胞占据，这些造血干细胞在受到压力时可逆地退出休眠状态。HSC在人体内是否存在休眠仍有争议。在这里，我们使用单细胞RNA测序，展示了一组连续高度纯化的人类骨髓造血干细胞，显示不同程度的休眠。孤儿受体GPRC5C富集了休眠的人类造血干细胞。GPRC5C对于HSCs的功能是必不可少的，遗传功能丧失和获得分析证明了这一点。通过结构建模和生化分析发现，骨髓细胞外基质成分透明质酸通过GPRC5C保持休眠。我们确定了控制小鼠和人造血干细胞休眠状态的透明质酸- GPRC5C信号轴。

案例九

视前神经元群控制疾病期间的发热和食欲

摘要：在感染期间，动物表现出旨在提高生存率的生理和行为适应性变化。许多不同的感染原因会引发类似的症状，如发烧、寻求温暖、食欲不振和疲劳。目前尚不清楚神经系统是如何改变体温和触发疾病行为以协调对感染的反应。本研究中，我们发现了下丘脑腹侧内侧视前区(VMPO)中一种以前未被鉴定的神经元群体，它们在脂多糖(LPS)或聚肌苷(polycytidylic acid)诱导的疾病后被激活。这些神经元对于产生发烧反应和其他疾病症状(如寻求温暖和食欲不振)至关重要。单核RNA测序和多重抗误差矫正荧光原位杂交揭示了LPS激活的VMPO神经元和非神经元细胞的身份和分布。基因表达和电生理测量暗示了一种旁分泌机制，在感染过程中，非神经元细胞释放的免疫信号激活了附近的VMPO神经元。VMPO神经元对与行为和自我平衡功能相关的大脑区域的活动产生广泛的影响，并在突触和功能上与控制体温和食欲的电路节点相连接。这些结果揭示了VMPO神经元作为控制中枢，集成免疫信号并协调多种疾病症状以应对感染。

案例十

小鼠糖尿病肾病对治疗的单细胞转录组反应图谱

摘要：糖尿病肾病(DKD)约占糖尿病患者的40%，可导致肾衰竭、心血管疾病、过早死亡。我们使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析了小鼠DKD模型对五种治疗方案的反应。约100万个细胞图谱显示，所有肾细胞类型对DKD及其治疗的反应都不一致。单一疗法和联合疗法都针对不同的细胞类型，并诱导明显和非重叠的转录变化。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)在近端小管S1段的早期影响表明，这类药物诱导了禁食模拟和缺氧反应。糖尿病下调了近端小管中剪接体调节蛋白丝氨酸/精氨酸丰富剪接因子7 (Srsf7)，Srsf7被SGLT2i特异性拯救。在体外，近端小管敲除Srsf7诱导了一种促炎症表型，表明选择性剪接是DKD的驱动因素，并表明SGLT2i调控近端小管选择性剪接是这类药物的潜在作用机制。

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