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空间蛋白组 | 探究依赖于微环境“土壤”的胰腺癌“种子”

西湖欧米

2022.12.19

“种子与土壤”假说^[1]

1889年，Stephen Paget从735名乳腺癌女性收集的临床数据中,注意到这些患者转移的器官分布是非随机的，认为肿瘤细胞“种子”在选定器官“土壤”的微环境（TME, tumor microenvironment）中优先生长，并且只有适当的种子植入其合适的土壤时才会发生转移。尽管该假说在当时引起了一部分的吸引力，但未被大众接受。在近100多年研究的历史长河中，该假说才逐渐被接受。目前，用于治疗人类癌症的许多一线治疗方案都是针对癌细胞和调节肿瘤微环境而设计的。

肿瘤并非一个独立的个体，而是与肿瘤周围的各类细胞等成分构成一个动态且复杂的整体，肿瘤微环境具有异质性，在疾病发生、转移和耐药性中起到关键作用，特别是在对疾病恶性进展的重要性方面，目前已得到广泛认可。然而，在不同疾病轨迹中的精确功能我们仍然知之甚少。

空间组学技术，在分析蛋白、RNA等生物分子基础上，增加了“位置”维度信息，正在迅速重塑我们对微环境的理解，比如在胰腺癌（Pancreatic caner）疾病的研究中，胰腺癌因其疾病恶化程度高、预后差，是一种“臭名昭著”的肿瘤疾病，各研究学者们也在该疾病上进行了深入的探索。

代表文章

Cell | 空间蛋白质组学助力胰腺癌微环境到“亚”微环境^[2]

2021年，多伦多大学的研究团队在Cell上发表了一篇名为“Spatially confined sub-tumor microenvironments in pancreatic cancer”的文章，研究假设胰腺导管癌（PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma）异质性TME中的复发表型可能表示肿瘤病理生物学相关的基质“功能单位”，对其进行了深入探索。

研究通过对组织病理切片的观察，以细胞与无细胞成分的比例、ECM的成熟和程度、基质细胞形态的变化为组织学特征，回顾了143例PDAC初治切除术后和210例PDAC治疗前活检样本，在PDAC中确定了3种复发性TME表型：

（1）“荒漠型”：具有薄纺锤型成纤维细胞，松散成熟纤维以及通常瘢痕疙瘩或黏液样特征的“荒漠”区域；

（2）“反应型”：包含丰满成纤维细胞的“反应型”区域，具有扩大的细胞核，很少的无细胞成分，通常富含炎症浸润；

（3）“中间过渡型”：介于上述二者之间。

同时，研究发现以上3种TME表型均以空间受限的方式在同一肿瘤内共同发生，故研究者命名为“亚肿瘤微环境（subTMEs）”，且多种亚TMEs共存与更差的预后相关联。

人类PDAC中广泛的subTMEs与生存率低有关

（图A、人PDAC疾病中TME的区域表型异质性；图B、探索人PDAC中subTMEs的鉴定策略；图C、原发性肿瘤（上）、晚期原发性肿瘤（中）、肝转移（下）病理图像；图D、其他常见转移部位病理图像）

在研究策略的设计上，研究团队对其中32例样本的肿瘤和微环境区域进行空间蛋白组分析，共鉴定到5708个特征蛋白。通过基因富集分析发现，“荒漠型”表现出强烈的ECM信号和体液免疫途径富集，“反应型”则富集了与细胞应激反应、具有CAF激活和免疫调节功能的生长因子、细胞因子和细胞免疫等途径。因此，从蛋白质水平上而言，表明了PDAC基质效应功能的根本差异。

SubTMEs分子景观在ECM、CAF活化和免疫特征方面存在差异

本研究系统地将临床组织病理学与多组学分析相结合，揭示了PDAC中的基质异质性如何成为TME的功能，这些与肿瘤进展联系紧密。在人类PDAC中发现了2种具有不同肿瘤促进和化学保护作用的微环境状态：“反应型”与“荒漠型”两种SubTME经常共存，后者支持肿瘤分化，在体外具有化学保护作用，并与患者的治疗反应不良有关。因此，肿瘤受益于伴随的“反应型”与“荒漠型”SubTMEs环境，导致表型异质性TME患者的预后不佳。

代表文章

Cancer Letters| 空间蛋白组学解析癌-基质相互作用确定胰腺腺癌新靶点^[3]

癌-基质相互作用已被公认为癌症治疗的重要靶点。然而由于缺乏分析整个癌-基质相互作用组的定量方法，识别相关且可药物化的癌-基质相互作用具有挑战性。2019年，日本神奈川癌症中心研究所等团队在Cancer Letters上发表一篇名为“Novel targets identified by integrated cancer-stromal interactome analysis of pancreatic adenocarcinoma”的文章，研究者对14个切除的胰腺癌标本，包括8例胰腺腺癌（PDAC）患者和6例导管内状粘液腺瘤（IPMA）患者，进行空间蛋白组学等分析，研究对获取到的空间样本“基质病变”区域进行蛋白质组学分析，在胰腺癌基质中鉴定了102种差异表达的蛋白质。接下来，研究者从癌症基因组图谱数据库和基因型-组织表达数据库中获得了人类胰腺癌和正常胰腺组织的基因表达数据，并鉴定了1435个基因，这些基因在胰腺癌细胞中差异表达。为了确定相关且可成药的癌-基质相互作用靶点，研究者将这些数据集应用于内部配体受体数据库，最终确定了PDAC患者的9个关键基因和8个关键的癌-基质相互作用靶点。

HE染色的胰腺癌代表性图像

空间蛋白质组学和转录组学整合方案

编译：江燕

审校：刘晶晶

西湖欧米空间蛋白组服务

西湖欧米现推出基于ProteomEx流程的空间蛋白质组学新产品，通过将组织样本结合特色水凝胶材料进行等比的膨胀放大，从而实现不同组织区域的精准空间取样，结合新一代4D-DIA技术，实现蛋白质数据高灵敏度采集，以及后续的数据分析，最终获得不同组织区域的蛋白质组信息，助力科研探索。

西湖欧米空间蛋白质组学可实现组织样本中空间区域的蛋白组特征研究

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4. OCT 及新鲜组织请-80℃保存，干冰运输；

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参考文献：

[1] Langley RR, Fidler IJ. The seed and soil hypothesis revisited--the role of tumor-stroma interactions in metastasis to different organs. Int J Cancer. 2011 Jun 1;128(11):2527-35.

[2] Grünwald BT, Devisme A, Andrieux G,et al. Spatially confined sub-tumor microenvironments in pancreatic cancer. Cell. 2021 Oct 28;184(22):5577-5592.e18.

[3] Hiroshima Y, Kasajima R, Kimura Y, et al. Novel targets identified by integrated cancer-stromal interactome analysis of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Lett. 2020 Jan 28;469:217-227.

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