科学家们首次成功地从心脏衰竭病人身上提取皮肤细胞并将它们重编程为健康而又新的心肌细胞,而且这些心肌细胞能够与现存的心脏组织整合在一起。相关研究结果于2012年5月22日在线发表在European
Heart Journal期刊上。
这项研究为利用心脏衰竭病人自己的诱导性多功能干细胞来治疗他们受损的心脏开辟出新的前景。因为经重编程而产生的hiPSCs来自病人自己,所以这应该能够避免病人的免疫系统因将这些细胞视为"外来物"而排斥它们的问题。然而,研究人员警告道,在能够以这种方式将hiPSCs应用到人类身上之前,人们依然还需克服一些障碍,而且还需要至少五到十年的时间才能开始临床试验。
干细胞生物学和组织工程的最新进展使得研究人员考虑利用新的细胞来恢复和修复受损的心肌,但是一个主要的问题在于人们一直缺乏比较好的人心肌细胞来源,而且还存在免疫系统排斥的问题。最近的研究已表明人们能够从年轻而又健康的人们身上获得
hiPSCs,而且这些hiPSCs能够转化为心脏细胞,然而从未表明hiPSCs能够从年老而又患病的病人身上获得。此外,研究人员到现在为止还不能证实利用hiPSCs构建出的心脏细胞是否能够与现存的心脏组织整合在一起。
论文通讯作者与以色列理工学院教授Lior
Gepstein说,"我们的这项研究的新颖和令人兴奋之处在于我们能够从患有重度心脏衰竭的年老病人身上提取皮肤细胞,并且在实验室盘碟中最终获得该病人自己的跳动的心脏细胞,就像他刚出生时的心脏细胞那样。"
Limor
Zwi-Dantsis女士、Gepstein教授和他们的同事们从两名男性心脏衰竭病人(51岁和61岁)身上提取皮肤细胞,通过先导入三种基因或者说"转录因子"(SOX2,KLF4和Oct4)到细胞核,然后再加入一种被称作丙戊酸的小分子,就能够将这些细胞重编程为hiPSCs。最为重要的是,
这种重编程混合物不包括被称作c-Myc的转录因子,其中c-Myc以前常也被加入以便产生hiPSCs,但是众所周知它是一种致癌基因。
Gepstein教授说,"将hiPSCs用于人类临床的障碍之一就是这些细胞有潜力不受控制地生长而变成肿瘤。这种潜在的风险可能来自几种原因,包括致癌因子c-Myc和用来携带转录因子的病毒随机性地整合到细胞的DNA中---一种被称作插入癌变的过程。"
研究人员也使用了一种替代性策略,这种策略涉及一种导入重编程信息到细胞核的病毒,但它随后能够被清除从而避免插入癌变。
由此产生的hiPSCs的确能够与从健康的青年志愿者(作为这项研究的对照)身上获得的
hiPSCs一样有效地分化为心肌细胞。研究人员然后能够让心肌细胞发展为心肌组织,而且他们还将这种心肌组织与事先存在的心脏组织一起培养。在
24-48小时内,这些组织一起在跳动。Gepstein教授说,"在每个跳动区域,该组织表现得像是一种微小的由大约1000个细胞组成的微观心脏组织。"
最后,研究人员将这种新的组织移植到健康大鼠心脏中。他们发现,移植的组织开始与宿主组织中的细胞建立连接。
Gepstein教授说,"在这项研究中,我们首次表明,我们能够建立心脏衰竭病人的hiPSCs---这些病人是医生们利用这些细胞在未来开展细胞疗法进行治疗的目标病人人群---,然后诱导它们分化为能够与宿主心脏组织整合在一起的心肌细胞。"
"我们希望,利用hiPSCs获得的心肌细胞移植到获得这种hiPSCs的相同病人体内将不会遭受免疫排斥。到底是不是这种情形是我们积极研究的重点。处理这种问题的障碍之一就是,在这种阶段,我们只能够移植人细胞到模式动物体内,因此我们不得不让这些动物服用免疫抑制药物以便这些细胞不会遭受排斥。"
在将这些结果能够转化为在门诊中治疗心脏衰竭病人之前,人们还必需进行大量研究。
Gepstein教授说,"临床转化存在几个障碍,包括：进行放大化培养获得临床上足够的细胞数量;开发出增加细胞移植存活、成熟、整合和再生潜力的移植策略;开发出安全程序来消除导致癌症或心脏心律异常产生的风险;进一步的动物测试;大量的产业资助,因为它可能是一项非常昂贵的研究。我认为如果能够克服这些问题,那么它将需要花至少五到十年来开展临床试验。"
Gepstein教授和他的同事将这些问题中的一些开展进一步的研究,包括评估在多种模式动物体内利用hiPSCs进行的细胞疗法和修复受损心脏的组织工程策略,以及研究遗传性的心脏疾病和药物开发与测试。
