浅析注射剂仿制药的处方研究

1、注射剂参比制剂的选择方法

作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：

（1）首选国内上市的原研药品

如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。

（2）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。

（3）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。

结合之前口服固体制剂的参比制剂遴选原则，注射剂的参比制剂倒是比较清晰和简单。总的来说就是在满足安全性有效性的基础上，优先选择国内上市的原研药品，包括原研进口和原研地产化；其次选择国外上市的原研药品；原研企业停产再选择RS。

2、注射剂处方前研究

在参比制剂研究的基础上，明确目标，对原辅料进行处方前研究，仿制者应在处方研究前掌握已上市同产品的处方信息，包括辅料的种类和用量(收载于各国药典、PDR、专利索引、药品说明书及标签、国家药品标准以及其他文献资料)，以及包材的情况，并且还需要根据所了解的内容确认相关的处方前研究是否符合《化学药物制剂研究的技术指导原则》，如对主药理化性质(例如:外观色泽、pH值、pKa、水分、溶解度、吸湿性、粒度分布、多晶型等)、稳定性(固态/液态对光湿热的稳定性, 已知的潜在降解途径)、生物学特性(生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用以及治疗窗等)的研究与分析。

3、处方研究　

在处方研究中，方案通常应设计以被仿品为参比的详细处方筛选方案以及筛选指标(澄清度、颜色、pH值、有关物质、含量、热原或细菌内毒素、不溶性微粒等)。特别需要注意的是,应明确各筛选指标的相应分析方法有依据并具备专属性。在方案确定后，辅料的选择需明确对于制剂功效所产生的影响以及影响程度,即功能-浓度关系,其用量依据应不超过注射途径下规定的辅料最大用量,否则需提供化合物结构毒性数据库参考或者有必要开展药理毒理试验以验证在所选用量下的安全性。

 4、不同处方的稳定性研究　

对于注射剂,仅仅进行初始时间的多个处方间的质量比较是不完善的,应对多个处方平行进行稳定性研究,说明考察时间、考察指标的选择依据,并同时筛选单个处方在不同包材、不同贮藏条件下产品的稳定性研究情况。综合以上内容并结合上述内容对于处方筛选做出自我评估。

5、处方放大和优化　

《药品注册管理办法》第七十七条规定仿制药应“组织进行生产现场检查,现场抽取连续生产的3批样品,送药品检验所检验”,这说明仿制药在申报时应实时进行生产线生产,实验室规模不能满足要求,因此处方应至少达到中试以上规模,所确定的处方才可能作为最终用于工业化生产的处方。同时,随着生产的深入,对产品的认知越来越完善,也有可能对已有处方进行优化,调整或去除一些辅料,进一步提升产品质量乃至安全有效性。