研究发现 大麻二酚和吉西他滨联合治疗可延长胰腺癌生存期

胰腺癌是一种发生在消化道的恶性肿瘤，其死亡率较高，预后较差，标准化疗药物吉西他滨也只能将患者的寿命延长几周。最近有研究发现大麻二酚和吉西他滨联合治疗可提高胰腺癌患者的生存期。大麻二酚简称CBD，是药用植物大麻中的主要化学成分，相关的药理研究表明，CBD对脑中的四氢大麻酚THC水平有调节作用，而且CBD通过对环氧合酶和脂氧合酶的双重抑制来发挥止痛和抗炎作用，且强于阿司匹林，口服后主要表现为对脂氧合酶的抑制作用。

1、CBD的药理研究

药理学是研究药物与机体间相互作用规律及其药物作用机制的一门科学，主要包括药效动力学PD和药代动力学PK两个方面,美迪西是一家临床前CRO公司，其在中国CRO排名中靠前，该公司的药理学服务部门经过多年的经验累积，已经建立了完善的动物模型库，可根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有非人灵长类动物、犬、大小鼠、兔、豚鼠、小型猪等种类。

    在20世纪70年代早期才有CBD没有大麻素类的生物活性的报道。但随后的几年，相继报道了关于CBD药理方面研究，特别是CBD的抗惊厥作用。此后，又报道了CBD抗呕吐作用以及在生物系统中可作为抗氧化剂和抗风湿性关节炎药。CBD同四氢大麻酚THC一样，可刺激前列腺素从滑液细胞中释放。近年来人们对CBD的结构进行修饰，合成了一系列的CBD类似物，它们同样具有不同的药理活性。

    已有报道CBD通过人体外围血液单核细胞产生肿瘤坏死因子TNF的调节产物。由于CBD潜在的抗炎、低毒和非神经毒性，有人用其作为胶原性关节炎的治疗剂，对于治疗类风湿性关节炎也有一定的疗效。

体外实验显示，CBD可以显著降低腹膜巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子TNF和一氧化氮NO。研究者通过(+)-CBD及其类似物对小鼠肠道内的中枢和外围抗炎和抗外周疼痛方面的研究发现(+)-7-OH-cannabidiol-DMH具有中枢活性，(+)-cannabidionl-DMH能够抑制小鼠耳部外周疼痛和花生四烯酸诱导产生的发炎症状。

其他药理作用：CBD还具有抗氧化作用，能够抵御谷氨酸盐神经毒素（比抗坏血酸盐或维生素E作用强），是一个潜在的抗氧化剂。此外，CBD还具有抗安定药效和抗革兰阳性菌作用；对控制肌张力障碍运动疾病和迈热病有效。CBD类似物△6-CBD具有THC样活性。

2、大麻二酚和吉西他滨联合治疗胰腺癌的研究

    在胰腺癌治疗研究中，研究人员把注意力放在一个名为Gpr55的G蛋白偶联受体上，希望找到治疗胰腺癌的新靶点。以往的科学研究表明Gpr55可能在多种癌症中起到关键性作用，但是还没有人直接检验过抑制Gpr55对癌症生存率的影响。为了检验抑制Gpr55对胰腺癌的影响，研究人员首先用遗传学方法在小鼠中敲除了Gpr55基因。他们发现，在Gpr55基因缺失的胰腺癌小鼠模型中，小鼠的平均生存期延长了32.5天，这意味着Gpr55在胰腺癌细胞的增殖中起到重要作用。

    在用遗传学方法验证了Gpr55的重要性之后，研究人员转向寻找能够抑制Gpr55的药物。在细胞培养实验中，他们发现两种Gpr55的抑制剂（大麻二酚和CID16020046）能够显著抑制胰腺癌细胞的增长。

    在体外实验中验证了Gpr55抑制剂的作用后，研究人员决定在小鼠胰腺癌模型中检验大麻二酚在体内的功效。他们将携带胰腺癌肿瘤的小鼠分为3组，一组接受吉西他滨的治疗，一组接受大麻二酚的治疗，第三组接受吉西他滨和大麻二酚构成的组合疗法的治疗。

    实验结果表明，接受大麻二酚单一疗法的小鼠的平均生存期为25.4天，接受吉西他滨单一疗法的小鼠的平均生存期为27.8天，两者疗效非常类似。但是当小鼠接受吉西他滨和大麻二酚的组合疗法时，研究人员获得了意想不到的惊喜：小鼠的平均生存期达到了52.7天，几乎是对照组（18.6天）的3倍。

3、大麻二酚和吉西他滨的组合延长胰腺癌小鼠生存期的作用原理

药物抗性的产生是胰腺癌难治的重要原因之一，对胰腺癌细胞信号通路的进一步研究发现当肿瘤细胞接受吉西他滨治疗时，它们会通过多条信号通路产生对这一药物的抗性。而大麻二酚能够抑制胰腺癌细胞产生抗性的信号通路，从而进一步加强吉西他滨的疗效。这项研究同时表明，除了大麻二酚以外，其它抑制Gpr55的药物也可能与化疗一起组成治疗胰腺癌的有效疗法。