仿制药研发的有效工具——QbD

质量源于设计QbD，是一种系统的研发方法，其以预先设定目标为起始，基于可靠的科学和质量风险管理，强调对产品和生产过程的理解，及对工艺的控制,它是仿制药研发的有效工具。QbD理念是在仿制药研发上要求在对产品质量概况（QTPP）以及关键质量属性（CQAs）充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，并建立设计空间（Design Space, DS），即影响产品CQAs的关键工艺参数范围组合，以此加强对制药过程的理解和控制，确保产品质量的持续控制。

中国药企正在加快创新药研发、仿制药生产上市,让更多老百姓用得起药，作为一家临床前CRO公司，美迪西在中国CRO公司排名中排名靠前，提供仿制药研发服务。

    从某种程度上讲，QbD是一个有效的、目标明确的药物研发工具，QbD下的药物研发是基于“质量可以设计到产品中”理念的、动态的、系统的研发过程。QbD理念将药品质量控制的基础管理点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品带来的不利影响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后经过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，最终根据生产过程中的有效控制和质量保证进行生产与检验，从而比较全面地控制药品质量。

QbD在制剂工艺研究中包含的基本要素

    在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别影响产品的关键质量属性CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，确立“设计空间”，设定“控制空间”，以保证产品的质量恒定。因此，QbD在制剂工艺研究中的基本要素一般应包含如下内容。

（1）目标产品的质量要求

    首先定义目标产品的质量概况，可通过原研药说明书、质量标准、文献信息，查询临床给药特点、给药途径、剂型、规格、容器特征等信息，必要时对原研药进行分析“解剖”以获取相关信息，进行前瞻性总结，定义产品质量概况QTPP。

（2）质量风险评估
    根据剂型特点、风险等级、原料药性质等情况，以及同类产品研发和生产的经验等来确定研究重点质量风险的内含。

（3）设计实验DoE

    合理采用系统的、有条理的数理统计方法用于研究确定影响一个过程及其结果的多因素间的关系或相互作用。

（4）确定关键工艺参数（CPP）与关键物料特性（CMA）:

    在上述实验的基础上，确定原辅料性质，使用风险评估的手段和科学知识鉴定潜在的高风险因素，通过设计试验、合理使用DOE，确定高风险因素的水平和范围，将对产品质量有影响的因素定为关键性因素和关键物料特性，将经评估有可能影响产品质量或工艺有效性的工艺参数定为关键工艺参数。

（5）设计空间

   采用风险控制工具识别影响产品CQAs的物料属性、关键工艺步骤及参数、变异来源及控制措施，通过研究，求证CQAs和工艺参数的关联性，确定关键生产工艺参数的可能及运行的变动范围。通过工艺的稳健性研究，评估工艺能力，是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品，将试验研究中确定的多因素操作区间定为设计区间，使关键物料属性和工艺参数置于“设计空间”内，保证生产出的产品质量优良且恒定，在设计空间内的变动将不需要进行变更申请。

QbD是一种系统的药物研发理念，把研究重点放在对产品和生产工艺的理解、设计和控制策略上，明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加以控制。将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估、控制和改进，以持续保证产品质量及其与原研药的一致性，是仿制药研发的有利工具。