一项抑制癌症转移的新研究：打散肿瘤细胞

癌症转移让人生畏，它是恶性肿瘤的基本生物学特征，也是引起患者死亡和导致恶性肿瘤无法治愈的关键因素。循环肿瘤细胞是癌症转移的关键，可以作为肿瘤转移复发的标志物。近日研究者发现了一种可以打散小鼠肿瘤模型的循环肿瘤细胞的化合物，降低了小鼠模型的癌症转移风险。这项发表在《Cell》杂志上的研究为当前的抗肿瘤治疗提供了新的研究方向和治疗思路。

1、什么是循环肿瘤细胞

循环肿瘤细胞（CTC）是自发或受外界因素作用（如诊疗操作等）由原发灶或转移灶进入外周血循环的肿瘤细胞。进入循环系统的肿瘤细胞大部分在机体免疫识别及杀伤等作用下发生凋亡，有极少数肿瘤细胞在循环系统中存活下来，在一定条件下，进入血液循环而未被清除的肿瘤细胞通过迁移、黏附、相互聚集形成微小癌栓，并在一定条件下发展为转移灶。构建循环肿瘤的小鼠肿瘤模型，可以用于循环肿瘤细胞体内转移的机制及扩散情况研究。

血液中除了单个循环肿瘤细胞外，还有一种循环肿瘤细胞团（CTC cluster）。这种循环肿瘤细胞团一般由 2-50 个肿瘤细胞组成，存在于上皮肿瘤患者的血液中。然而，目前循环肿瘤细胞团在肿瘤转移扩散中的作用并不明确。研究人员借助标记的动物乳腺癌肿瘤模型，发现循环肿瘤细胞团是由原发性肿瘤脱落形成的寡细胞克隆体，而非由多个肿瘤细胞在血管中聚集形成细胞团。尽管血液中的循环肿瘤细胞团很少，但是循环肿瘤细胞团形成转移瘤的能力是单个循环肿瘤细胞的 23-50 倍。

肿瘤动物模型可以为临床试验提供了一个很好的替代方案，可以让研究者了解临床药物的作用机制，是药物进行临床试验前的至关重要的一步。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

来自Basel大学癌症转移研究中心的Nicola Aceto教授及其研究团队发现并不是单个CTC可以引起癌症转移，而是多个癌症细胞共同作用才能引起癌症转移。因此，因此他们提出了破坏这种“拉帮结派”的循环肿瘤细胞的作用是否可以抑制癌症转移的疑问。

2、研究者发现了可以打散小鼠肿瘤模型的CTC的化合物

为了解决这一疑问，Nicola Aceto教授及其研究团队筛选了2486个美国FDA批准上市的药物，进而明确出究竟哪种药物可以破坏这种“拉帮结派”的相互作用，后来研究者们通过化合物筛选找到了一些能够抑制钠钾泵（Na+ / K+ ATPase）功能的化合物，这些化合物可以有效打散这些循环肿瘤细胞。

在被打散的这些细胞内，OCT4、NANOG、SOX2、以及SIN3A等与增殖有关的转录因子的结合位点的甲基化水平比那些原本“拉帮结派”的CTC细胞要高得多，这说明这些细胞失去了“类胚胎干细胞”功能，增殖分化功能减弱。

研究者将一种名为ouabain的药物打入小鼠肿瘤模型体内，观察这种药物对打散肿瘤小团体的效果。研究结果表示，这种药物能够有效的打散肿瘤循环小团体，并将小鼠的癌症转移风险降低了80倍。

这些研究最大的意义在于，它启示目前的肿瘤研究者，没必要非要把循环肿瘤细胞杀死，只要依靠现有药物将肿瘤细胞打散，即可使循环肿瘤细胞失去原有的增殖与定值扩增能力，进而达到从整体上阻断癌症转移的目的，同时，文章中检测的几个关键蛋白的甲基化也提示循环肿瘤细胞确实具有类胚胎干细胞的功能，这为未来的研究打下良好的基础。

在最近的几十年里，除了上述打散循环肿瘤细胞抑制癌症转移的研究，还有许多组织试图开发新的检测肿瘤患者外周血循环肿瘤细胞的诊断分析。通过应用这些尖端技术，抗转移疗法可以阻断病人的癌症转移。如果转移癌细胞可以保持休眠状态，这将使癌症变成一种慢性但易于控制的疾病。