临床前研究中的动物试验在肿瘤药物研发上的局限性

药物研发的临床前试验也称为非临床试验，其主要目的是确定药物最终的安全性，一般在动物层面展开研究。不同类型的动物模型可以为肿瘤药物临床前试验提供参考，虽然动物实验高度可控、基因组成与人也很接近，然而动物模型多数都是诱导疾病，与人类自发疾病的发病机理和过程也存在巨大差异。实验动物基因背景、饮食、生活环境包括微生物组都一样，而人类患者这些方面千差万别。

动物实验的高度可控性令研究某个靶点对疾病表型的影响更加可靠，但这个可靠性如果无法在复杂的真实环境中重复其价值也有限，因此其在抗肿瘤药物研发中具有一定的局限性。一些药物在临床前动物实验中应用成功，却在肿瘤临床试验中失败了，如TGN1412试验。

新药研发的主要目的是预防和治疗人类的疾病，保障人民的健康，新药筛选包括:体外试验、体内试验和临床研究3个阶段。体外试验系使用动物或人的肿瘤细胞系，观察致死性损伤。如果药物体外有效，则转入体内筛选，主要使用小鼠肿瘤动物模型。动物实验在肿药物研发中起着不可估量的作用，然而同时也存在一些局限性。

临床前研究是指药物进入临床研究之前所进行的化学合成或天然产物提纯研究，药物分析研究，以及药效学、药动学和毒理学研究以及药剂学的研究。美迪西生物医药是一家从事临床前研究外包服务（CRO）的公司，专门为客户提供可定制的临床前试验服务方案，拥有多年研发技术经验积累，在药物代谢、药代动力学、药效研究，以及毒理学方面有专业的知识。

在临床前试验中新药筛选的主要工具是在啮齿类动物身上生长的实验性肿瘤。小鼠是临床前试验研究中最常用的动物模型，然而因为人和鼠之间关键性遗传、分子学、生物学和细胞学的差异，使得它们并不适宜作为模拟人类疾病的动物模型，因此这一动物模型无法成为寻求肿瘤治疗的方法的有效手段。在人和鼠的四千多个基因中，研究者发现转录因子结合位点的物种间差异在41%~89%之间，因此小鼠模型仅用于模拟疾病的特定过程或某一阶段的特定进展而无法模拟人类疾病环境中生理变化的整个过程。

TGN1412是一款靶向T细胞的共刺激受体CD28的超级激动剂，开发用于治疗多发性硬化症、类风湿关节炎和某些肿瘤等。在进行人体试验前，TGN1412在包括小鼠在内的不同动物中进行了测试，以确保其临床安全和有效。新药毒理学研究也证明在临床前动物实验中给予比临床药用高百倍的剂量也未引起任何毒性反应。然而在2006年该抗体第一次进入人体临床实验时，6个健康的受试者在注射该抗体的90分钟之内便产生了严重的危机生命安全的细胞因子风暴。事后的分析确认用于临床实验抗体的成品是符合标准规范的，尤其是排除了可能引起细胞因子风暴成因的内毒素的污染。这说明了在临床前研发阶段TGN1412的免疫毒性实验结果对人体内的安全性预测的失败。

治疗性肿瘤疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。这些疫苗在进入人体临床试验前必须先在动物中进行检测以验证其有效性。在某些特定肿瘤中，临床前动物试验证实疫苗诱导的免疫反应以及在肿瘤治疗中极为重要的T细胞介导细胞应答。尽管在动物模型中治疗性疫苗在启动免疫应答方面已有效果，但是在人体临床试验中却产生了不同的结果。如多型性神经胶母细胞瘤（GBMs）疫苗Rintega的关键III期临床试验因未能改善总生存期而宣告提前终止。

虽然动物试验的结果不一定适用于临床试验研究，然而通过动物试验获得的数据来评估药物将来用于临床试验时的起始安全剂量，对开展临床人体试验研究具有重要作用。而且基于人体试验的实际应用及伦理方面的考虑，合适的动物模型对于肿瘤药物研发至关重要。制药公司和研究机构在肿瘤治疗新药的临床前动物实验中，应依据某种动物与人体在某些结构、机能、代谢及疾病特征等方面最相似这一特征进行选择动物品系的选择，选择最佳动物体内模型。