研究发现 mTOR阻断剂与卡铂联用可延长脑胶质瘤小鼠的生存期

胶质瘤是一种临床上常见的颅内肿瘤，其中中间变性胶质瘤以及胶质母细胞瘤往往伴随着较低的治愈率及较高的死亡率，对人类危害极大。近来有研究人员探索了脑胶质瘤复发的具体机制，在脑胶质瘤小鼠肿瘤模型上发现mTOR阻断剂与卡铂药物联用，可改善小鼠的生存期。然而这一研究成果还需要更多的实验来证明，今后如果在人体能够试验成功，将会是脑胶质瘤治疗上的一大突破。

1、mTOR与脑胶质瘤的关系

脑胶质细胞瘤是常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，在治疗上以手术治疗为主，但是因为肿瘤浸润性生长，多数肿瘤与正常脑组织无明确的界限，因而不能彻底切除，所以术后需要进行放射治疗、化疗等多种辅助疗法。然而由于恶性肿瘤的无线增殖的生物学特性，即使进行了多种手段的治疗，脑胶质瘤术后复发几乎也是不可避免。大量的研究证实哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR与肿瘤的增殖、凋亡以及耐药性密切相关，因而mTOR抑制剂成为肿瘤靶向治疗的热点之一。 

mTOR在细胞的增殖、生长、分化的过程中起着中心调控点的作用，研究表明，mTOR在多数肿瘤组织中高表达，如mTOR在人脑胶质瘤中的表达上调、其表达上调可能参与了胶质瘤的发生及发展，随着胶质瘤恶性程度的增高，mTOR的表达也随之上调。治疗脑胶质瘤的mTOR阻断剂如依维莫司，在胶质瘤细胞和肿瘤模型中均表现出了较好的抗肿瘤作用。虽然大量研究表明其在临床治疗中表现出较好的耐受性，但单一药物的干预往往无法有效地治疗恶性胶质瘤。

肿瘤模型在肿瘤发生、发展机制以及抗肿瘤药物研发扮演者至关重要的角色，它可以为临床试验提供了一个很好的替代方案，可以让研究者了解临床药物的作用机制，是药物进行临床试验前的至关重要一步。美迪西根据客户的需求提供各种有效的同种肿瘤移植模型，用来检测药物的有效性。常规的肿瘤疾病有：乳腺癌、肺癌、结肠癌、肾癌、DLBCL淋巴瘤等，通过大小鼠、仓鼠等进行动物实验。

2、mTOR抑制剂与其他药物合用增强脑胶质瘤治疗效果

早期有研究发现mTOR抑制剂与其他药物合用可以起到协同抗肿瘤作用。如2007年，有研究者发现应用雷帕霉素加盐酸尼莫司汀联合用药治疗胶质瘤细胞U-251MG模型裸鼠，发现与单用盐酸尼莫司汀治疗相比，联合用药组胶质瘤细胞的抑制效应更显著，而肿瘤模型的中位生存期也从单一治疗组的23.4天上升到30.5天，具有显著的统计学意义。

最近也有研究者发现，mTOR阻断剂可增强卡铂治疗脑胶质瘤的效果，降低复发率。与单用卡铂化疗相比，mTOR抑制剂依维莫司与卡铂联合应用明显改善了4种不同级别脑胶质瘤小鼠的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），在研究中发现有些小鼠对单用依维莫司表现出耐药性。

来自约翰•霍普金斯大学金梅尔癌症中心的拉贝表示，在低浓度的依维莫司与卡铂联合后，他们看到了显著的肿瘤生长抑制。联合治疗在抑制体内肿瘤生长方面是优越的，卡铂和依维莫司的联合在胶质瘤小鼠模型中有效诱导细胞死亡和减缓肿瘤生长。依维莫司减少了细胞内可利用的谷胱甘肽的量，阻止了卡铂的解毒，并诱导了DNA损伤和细胞凋亡的增加。依维莫司增强卡铂的能力表明，这种联合应用可以有效地应用于临床患者。

近年来，随着抑瘤靶点的不断发现，分子靶向治疗得到飞速的发展。作为肿瘤发生与发展重要的信号传导通路，mTOR通路抑制剂成为胶质瘤治疗的方案。然后在临床应用时，mTOR通路靶向抑制剂存在药物耐受、毒副作用及个体差异等问题。将mTOR与卡铂联合应用，在胶质瘤小鼠肿瘤模型中发现可以有效增加抗肿瘤效果，延长小鼠的生存期。

研究者表示，目前全国范围内对低级别胶质瘤患者伊维莫司的临床研究需要对每位患者的某些肿瘤组织进行评估，以进一步预测对依维莫司反应性的mTOR标记物的表达。通过这种方式，他们们希望找出最佳药物，在正确的时间给合适的病人提供正确的药物。在将来，研究者们可能会把依维莫司和卡铂一起给予高表达mTOR的患者，或许会增加其药物反应性，提高治疗效果，当然，这还需要更多的临床前试验来证实。