计算机辅助药物设计在先导化合物优化中的作用

先导化合物的发现和先导化合物优化是实现从化合物分子到药物发展的过程，也是创新药物研发成败的关键。运用计算机辅助药物设计技术进行先导化合物优化，较之前药理学家借助各类模型或者药物化学家对大量化合物展开合成等方式展开规模极大的筛选，可以全面提升整体工作效率。计算机辅助药物设计在先导化合物优化上的应用,主要包括基于结构的药物设计、基于配体的药物设计、高通量虚拟筛选等技术在先导化合物优化上的应用。

基于结构的药物设计是根据药物靶点结构，研究受体和小分子之间的相互作用，设计与活性口袋互补的新分子或寻找新型先导化合物的技术。如p53蛋白是由p53抑癌基因表达的一种重要的肿瘤抑制蛋白质，具有阻滞肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤血管生成等多种生物学功能。据统计，约50％的人类癌症是p53突变引起的，而突变会进一步降低p53C的稳定性，加速其变性及聚集沉淀，从而阻碍其抑癌功能的发挥，同时还会大大增强肿瘤的转移和侵袭能力，开发能够提高p53突变体稳定性的药物是一个有效的治疗癌症方法。有研究者开展了基于结构的p53突变体Y220c小分子稳定剂的药物设计，药物设计与小分子结构优化提供了新的启示。

基于配体的药物设计是从已有的活性小分子结构出发，通过建立药效团模型或定量构效关系，预测新化合物活性或指导原有化合物结构改良。基于配体的药物设计方法主要有药效团模型构建和定量构效关系分析。药效基团模型可以用于化合物数据库的筛选，快速的筛选出具有特定药效特征的化合物。此外，通过药效团模型也可以间接的推导出靶标活性位点的结构，以探索化合物的作用机制。定量构效关系(QSAR)主要研究化合物的性质以及生物活性与其结构的关系，可以快速建立化合物结构与性质之间的联系，从而指导先导化合物优化，提高药物研发的效率。美迪西药物化学服务可以为客户提供药物化学、药物筛选、新药研发、先导化合物优化等服务，能够为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的药物研发服务，包括从活性化合物发现， 靶标验证，先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

高通量虚拟筛选针对靶点的三维结构或已建立的药效团模型、QSAR 模型，从化合物数据库中，将符合条件的小分子挑选出来，进行生物活性测试，是先导化合物发现的重要手段。如有研究者发现以神经氨酸酶为药物靶点筛选神经氨酸酶抑制剂，是研究和开发抗流感病毒药物的重要途径^[1]。

如有研究者应用虚拟药物筛选方法，从化合物数据库中选出部分待测化合物，然后应用已建立的神经氨酸酶抑制剂的高通量筛选模型，检测了这些化合物的抑制活性，从中发现了3个活性较高、结构新颖的化合物，其IC50在0.1～3 μmol/L之间，这些活性化合物的结构特点，对于新型神经氨酸酶抑制剂的设计与开发，将提供重要的信息指导。流感病毒神经氨酸酶抑制剂的筛选结果表明，虚拟筛选技术与高通量筛选技术的合理结合，将有利于促进药物筛选与药物发现。

计算机辅助药物设计技术可以完全打破传统的药物发现和设计依赖于大量的实验筛选、并行的化学合成的方式，有助于先导化合物的发现和先导化合物优化，可以为药物发现提供重要的依据和支撑。计算机辅助药物设计不仅可以模拟药物与生物大分子间的相互作用，为已知药物的结构改造以增强作用提供方案，也可直接设计全新的先导化合物，因此在医药研发机构应用较为广泛，发展前景也较为广阔。

[1] 流感病毒神经氨酸酶抑制剂的筛选[J]