浅析定量构效关系（QSAR）在筛选毒性化合物上的作用

化合物的毒性是导致药物研发失败的重要原因之一，也存在很多已经上市的药物因为出现严重的毒副作用而退市的现象。倘若在药物研发后期，或者在临床上发现化合物存在严重的毒性，不仅会给医药研发企业造成巨大的经济损失，而且会危害人类的健康。而如果在筛选和优化先导化合物的阶段就对进行化合物活性测试，筛选出有毒性的化合物并尽早剔除有毒化合物，对于提高药物研发效率意义重大。

随着合成化学、药物化学和组合化学的迅猛发展，产生了成千种甚至上万种化合物，要对现有的化合物逐一和全面地进行毒理学实验显然是既不可能，也是不必要的。传统的化合物活性测试可以分为体外测试和体内测试两种，需要消耗大量的人力、物力和时间，而且这样的评价方法也无法满足大量候选化合物的筛选需求。近年来，随着化合物毒性研究日趋重要以及大量实验数据的积累，在实验数据的基础上，使用理论计算的方法来对化合物的毒性进行评估，不仅可以节省时间、降低成本，而且还能依据理论模型对化合物的毒性作用机理进行研究。

定量构效关系(QSAR)可以快速建立化合物结构与性质之间的联系，根据己知化合物的结构和活性数据，建立具有统计意义和预测能力的定量构效关系方程，通过化合物活性测试，可以快速、准确地预测备筛化合物的活性，进而筛选出有毒化合物。定量构效关系模型的应用可以将药物研发后期才表现出来的ADME/T性质和选择性等问题提前到先导化合物的发现和优化阶段考虑，降低了高通量筛选的压力和药物研发的失败。美迪西的结构生物实验室配备有分子克隆室及基于蛋白质晶体学的药物发现与筛选平台，支持基于结构基础的药物开发，从新靶点的确认到最终的结构确认，美迪西结构生物学平台是中国较早建立的结构生物平台之一。

有研究者以基因毒性数据(暴露浓度,CI)作为自变量建立模型,并利用该模型预测了吡咯里西啶类生物碱的基因毒性^[1]。该研究者采用偏最小二乘回归法对吡咯里西啶类生物碱的基因毒性进行预测研究。该文采用了PLS进行降维,进行8个成分的提取及建模,通过QSAR分析,得到吡咯里西啶类化合物的基因毒性预测模型。结果发现该研究所建立的QSAR模型具有较好的毒性预测能力。

通过定量构效关系模型不仅可以快速、有效地筛选或设计出具有特定活性的化合物，还可以根据具体的构效关系，推导出化合物与靶标的相互作用模式，探索小分子生物活性发生的机制。还有研究者运用定量构效关系方法对针对胰腺癌和乳腺癌的药物建立定量构效关系,分析影响其生物活性的主要因素,指导高活性新分子的设计和为合成工作者提供理论基础。最后研究者通过逐步回归分析筛选出影响抗人乳腺癌活性的主要因素,建立定构效方程，并设计了4个高活性分子。

定量构效关系研究可在一系列已知生物活性的化合物中寻找结构与其活性之间的量变关系,进而预测新的相关化合物活性,其在发掘及挑选具有明显生物活性的药物、辅助明确药物作用机制等方面都具有指导意义，因此在生物医药研发领域应用较为广泛。

[1] 吡咯里西啶类生物碱基因毒性的构效关系研究[J]