质量源于设计（Quality
by Design）强调通过设计来提高产品的质量，其核心为“药品质量不是检验出来的，而是设计出来的”。在化学工艺研究中应用QbD的目的就是要理解生产工艺要素，有效地控制生产过程，从而为产品质量提供高度保障。将QbD 理念应用于原料药及中间体工艺路线开发过程中，使得工艺控制过程和最终质量之间构建了密切的关联，它将原料药和中间体生产过程的每一个阶段进行了详细分析，确认了关键质量属性CQAs、关键控制参数CPP，并建立了相应的控制策略，为工艺控制人员对于质量控制水平提升提供了参考。
QbD 是一个系统的药物开发方法，它强调要制定目标，并在可靠的科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有良好的理解和控制。这就意味着在化学工艺研究中，要合理设计产品和生产工艺，这样才能够确保预定产品的质量。QbD理念包含的内容有：
（1）确定药品关键质量属性（CQAs）的目标产品质量概况（QTPP）；
（2）产品设计和关键物料属性（CMAs）的识别和理解；
（3） 生产工艺设计和对关键工艺参数（CPPs）的识别和理解；
（4）控制策略包括对原材料，辅料和药品质量标准以及生产工艺的控制；
（5）工艺能力和持续改进。
在原料药及中间体工艺路线开发中，因为公司的差异和产品的不同，药品开发的方法和范围也不尽相同。然而一般来说生产工艺研究和开发应当包含以下要素：
（1）确定与原料药相关的潜在关键质量属性CQAs，以便于研究和控制这些对药物制剂质量产生影响的属性；
（2）确定一个合适的生产工艺；
（3）确定一个控制策略，以确保工艺的履行和原料药质量。
一般来说化学原料药的制备工艺内容有：制备工艺的选择、起始原料和试剂的要求、工艺数据的积累、工艺的优化与中试放大研究、中间体的质量控制、杂质的分析、工艺的综合分析、三废的处理等，这些也是原料药质量研究的技术核心。美迪西的工艺研发部门致力于开发稳定低成本且适合大规模生产的工艺，在对工艺优化，开发新型、安全和环境友好的工艺路线有着丰富的经验。
QbD理念贯穿于原料药及中间体工艺路线开发的全过程
1、 工艺设计阶段
（1）明确最终产品的质量控制目标
根据已上市同（类）产品质量控制、ICH指导原则和前期研发经验，以及制剂的质量要求，明确目标分子的质量要求和最终产品的质量控制目标，包括终产品的纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。
原料药的质量控制影响者制剂的质量。如原料药的粒度影响制剂的溶出度，进而影响药物有效性；原料药的含量影响制剂效力和含量均匀度；原料药的有关物质、遗传毒性杂质、残留溶剂和残留金属催化剂等影响制剂杂质和稳定性。原料药的质量对患者药物治疗具有重要影响，在化学工艺研究中必须加强药物生产与药物研究工作,注重原料药关键合成步骤分析,以保障产品质量。
（2）设计合理路线避免杂质的生产、保证原料药质量
包括原料和试剂的有效来源、合成步骤的最少化、分析可能与工艺相关杂质（如原料及中间体残留、副产物、金属催化剂、残留溶剂等）。通过路线选择和调节尽可能减少需要控制的相关杂质。对试剂及中间体的遗传毒性进行分析，通过路线选择和调节尽可能避免具有遗传毒性试剂的使用和具有遗传毒性中间体的产生。
（3）减少对环境的污染，降低生产成本
劳动防护及环境污染、手性中心的合理引入和收率成本的最优化。
2、工艺确认阶段
这阶段的主要目标是确定整个生产工艺过程中的关键控制点及关键工艺参数。
（1）明确关键工艺步骤和关键工艺参数；
（2）进行多变量分析，进行平行正交试验；
（3）确定参数可控制范围。
3、工艺验证阶段
明确规模相关参数，并进行规模放大试验，确定参数范围。从小试规模到中试规模再到商业化规模逐级放大过程中，根据放大效应，不断调整参数控制范围，以保证产品的合格率。
QbD在工艺放大和验证中的作用：
（1）减少不合格产品的产生率；
工艺参数与产品质量的相关性明确，可使关键工艺参数始终控制在可以接受的范围内，提高产品质量合格的必然性。
（2）减少大规模工艺验证的次数；
根据参数相关性的分析，使工艺验证的目标性更加明确，以得到理想结果。
（3）加快开发进程。
可以利用国外先进的软件和模型，对关键参数的标化进行预测，指导工艺放大研究，减少从实验室规模到商业化规模之间逐级放大的次数。通过QbD的应用，可以设计优化的处方和原料药和中间体生产工艺，提供优质可信的原料药和中间体质量。
