浅析蛋白质的空间结构在药物分子设计上的作用

蛋白质结构对于药物分子和靶标之间的相互作用的研究，和基于生物大分子结构的药物设计都是非常重要的。建立蛋白质的结构模型对于药物设计都有着重要的科学意义，计算机辅助药物设计技术是建立蛋白结构模型的一种重要手段。

生物体中的所有重要组成部分都需要蛋白质的参与，蛋白质是组成生物体的物质基础，是生物功能的体现者。根据生物学界的共识，蛋白质的结构和功能是统一的，蛋白质的生物功能在很大程度上依赖于其空间结构，它的三维空间最终决定了该蛋白质的生物功能，空间结构相似的蛋白质功能也往往相似。所谓空间结构，是指分子在三度空间中的立体结构，亦即组成分子的所有原子的空间排布，也常称之为三维结构。对蛋白质空间结构和生物功能的研究不仅可以帮助生物学者理解蛋白质的作用机理，而且对生命发展规律的研究有着重要的意义。

蛋白质结构是研究蛋白质功能与结构之间如何联系的基础，对药物和酶的设计至关重要，通过分子模型技术或者计算机辅助药物设计等方法，设计出蛋白质的结构模型，再进行实验筛选，有助于加快药物分子开发的周期。美迪西的结构生物实验室配备有分子克隆室及基于蛋白质晶体学的药物发现与筛选平台，支持基于结构基础的药物开发，从新靶点的确认到最终的结构确认。

传统的药物开发方法是基于对大量的生物活性分子进行筛选，从而得到比较好的先导化合物，再进行先导化合物优化等操作，最终得到新的药物，这种方法需要对大量的化合物进行筛选实验。基于蛋白质空间结构的药物分子设计，可以从与疾病有关的蛋白质的三维结构出发，利用计算机，找出结合位点，如氢键结合位点和疏水作用位点，或者对结合部位进行数学描述。然后通过诸如数据库搜索等方法，得到潜在的配体分子，最后对配体分子打分，按照得分以及设计者的经验得出所设计的药物分子。

有研究者基于蛋白质空间结构的HP模型，构建甲型H1N1流感病毒蛋白质空间结构的3DHP模型，并利用改良的遗传算法找到最小自由能结构，从而预测得到甲型H1N1流感病毒蛋白质三维空间结构^[1]。利用蛋白质空间结构数据建立距离矩阵，通过相关性分析和显著性检验，表明预测结构与已知结构存在高度的一致性。该模型提供了一种快速预测甲型H1N1流感病毒结构的方法。

还有研究者通过同源模建和分子动力学模拟，得到了牛源苯酚磺酸转移酶(bSULT1A1)的三维结构，并在此基础上分别进行了与配体PAPS和辅酶CoA的对接研究。从理论上阐明了PAPS和CoA的竞争性关系，指出PAPS更适合作为bSULT1A1的配体。

基于蛋白质空间结构的药物分子设计在药物研发领域作用较大，目前已经测定了很多与疾病有关的蛋白质分子结构，而利用这些蛋白质结构设计出的药物也在不断地出现。而计算机科学技术的发展，又极大地降低了药物开发的费用和提升了产品的开发速度。

[1]甲型H1N1流感病毒三维空间结构预测[J].