科研
（非生物学专
业的读者可以略过这一部分。我的研究简史大概是：开始顺利，中间遇到很多麻烦，最近又有些转机。）
我加入的实验室是做果蝇发育的，主要用
遗传学和分子生物学方法研究基因对果蝇眼睛发育的调节。我博士期间的工作主要用的是分子生物学方法，也有一部分与细胞培养有关。但我一直对发育遗传学很感
兴趣。主要有两个原因：1）发育遗传学研究强
调的是生命现象与基因的关系；2）发育遗传学
研究讲究的是基因在生物体内的功能，实验现象和实验结果不容易受环境和条件的影响，重复性很好。
因为我没有果蝇遗传的研究经验，在开始
阶段，我和导师共同决定了两个课题：1）有一
个基因突变后，会影响果蝇眼睛细胞的分裂和分化，这个基因已经被实验室里的一个实验员克隆出来了，我来研究这个基因的作用机理，看看这个基因影响了果蝇眼
睛发育的哪个阶段，是通过哪些基因来实现其功能的；2）果蝇眼睛的发育可分为两个阶段（神经元形成以前和以后），但这两个阶段是如何衔接在一起的还不清楚，希望通过研究一个诱导神
经元形成的早期基因的表达调节机理来了解这个非神经元到神经元的过程。
现在回想起来，这两个课题的选择还是很
合适的。第一个课题的表型和基因都已经明确，难度不大，但可以让我在研究的过程中掌握果蝇发育遗传的研究方法。第二个课题则是把分子生物学和遗传学融合在
一起，虽然未知因素比较多，但可以发挥我的分子生物学的长处。
这两个课题也进展顺利，用了两年时间，
在发育生物学专业杂志上发表了两篇自我感觉很不错的文章。在这个时候，我觉得做果蝇眼睛发育的实验室已经有很多，于是想做一些特别一点的课题。导师也同意
我的想法。而且NIH也在调整资助的方向，鼓
励有医学意义的研究，压缩医学意义不明确的纯基础研究。
我们都看好一个基因X（由于文章没发表，恕我不能说出这个基因的名字），X基因在某些病人里突变会造成小眼睛和视力低下，而且它在所有动物里都是
保守的。X基因突变的致病机理不明确，只是知
道突变后的细胞分裂增加，同时改变了细胞的形状和细胞分化，到一定时期，细胞开始大量死亡，最后导致小眼。此外，如果X基因异常高表达，会在肾脏引发癌症。我们的基本想法是：首先检查X基因在果蝇眼睛里是否也有影响细胞分裂、分化和形状的功能，如果是这
样，就以果蝇为模型，研究其作用机理。但不幸的是，X基因在果蝇的四号染色体上，这个区域不但是异染色质区，而且很多常规的遗传学方法在四号染色体上都不能用，要获得果蝇突变体很
困难。
于是我用了一种简单的间接方法去干扰X基因，而不是直接突变它。这些间接实验得到的结论很令人兴奋，表明果蝇
可能是一个很不错的模型来研究这个基因。我接下来有两个明确的任务：1）突变X基因，并
分析它的表型；2）建立一些遗传筛选模型，寻
找与X基因相关的其他基因。
为了获得这个突变体，我费了很大的功
夫，花了一年时间。X基因突变后，果蝇发育到
幼虫期死亡。我接着用一些复杂的遗传学方法，让X基因只在果蝇眼睛里突变。但令我沮丧的是，与干扰X基因不同，突变X基因不会影响眼睛的正常发育。这里面有两种可能性：1）干扰方法带来了非特异性，它除了干扰X基因，还干扰了别的基因，而看到的表型是别的基因被干扰所致的；2）X基因和别的基因形成了一个复合体（complex），干扰X基因会影响整个复合体的功能，但把X基因拿掉后，这个复合体还残留一定功能。基于其他的一些证据，我们认为第
二种可能性比较大，就设计了一个遗传筛选方案，希望找出这个复合体的其他成员。但遗憾的是，我一直没找到这些假定的成员，可能因为它们是不存在的，也可能
是遗传筛选方法不够灵敏。
X基因是一个癌基因，过量表达X基因可以导致果蝇细胞的形状、整合和分化产生改变，这些细胞有从皮层脱
落并迁移的趋势。这说明X基因在果蝇里也有癌
基因的特性，可以作为一个模型来研究其作用机理。接着的实验结果表明，X基因过量表达以后，会同时激活好几条下游的通路，堵住其中一两条通路，并不能把细胞的发育纠正过来。同时，我也做了一个大规模
遗传学筛选，得到了一些可以纠正表型的突变。但进一步研究却又令我有些失望，这些突变是通过降低X基因的活性而达到纠正作用的，而不是通过削弱X基因的下游作用。当然，这些结果也有一定意义，至少可以让我们知道癌基
因活性的调节基因。但这个实验没有告诉我们癌基因是怎样一步一步让细胞恶化的。这是一个非常复杂的过程，即使在果蝇里也如此。
对于遗传学研究来说，基因突变后的功能
分析是最重要的，因为那能反映一个基因的实际功能。上面提到，X基因突变后，在眼睛里没有明显表型，但能导致果蝇致死。我发现，X基因的表达量最高的地方不在眼睛，在肠子和马氏管（与哺乳动物的肾脏有类
似功能）。我想知道，X基因突变是否对肠子和
马氏管的功能有很大影响，导致了果蝇在幼虫期死亡。我本来是研究X基因对眼睛发育的影响的，现在转过来研究肠子，确实有点不合情理。但如果对X基因的实际功能有所了解，将对眼睛的研究起到参考作用。另外，明确一个基
因在肠子和马氏管的功能，也是很有生物学意义的。导师也同意我的想法，虽然这个实验没有经费的支持。这项研究很快取得了进展，我发现X基因的突变可以显著降低一族基因的表达量，而这一族基因对于调节细胞囊
泡的功能有重要作用。这一族基因中的任何一个突变，都会导致果蝇在幼虫期致死。目前还要做更多的工作，明确其中的一些细节，同时，还希望能寻找肠子里的研
究结果和眼睛里的研究结果的联系。
我在博士后做到第四年的时候，也就是我
主攻X基因却遇到重重困难的时候，我决定要再
开一个方向。一来是有个backup，避免全
军覆没，二来是想找一些新的方向，可供以后发展。导师也支持我，并让一个实验员帮我一部分忙。我设计了几个基于果蝇眼睛表型变化的遗传学筛选，其中的一个
筛选方法很有效，让我找到了一些可研究的候选基因。我对其中的一个基因很感兴趣，对它进行了更多研究，目前的进展令我满意，研究已接近尾声。
经费和职位
我刚来美国的时候，是小布什掌权，这个
家伙把大量的利益给了军火商和石油商，而对科研经费基本没有增加。在这种局面下，NIH资助的项目基本没有增加，但申请者却有上升之势，使得中标率从克林顿时代
的超过30%降到了10%以下。这个竞争是非常残酷的。NIH也作出了资助方向的调整，偏重于有医学意义的研究，而减少对纯粹的基础研
究的资助。虽然经费难以申请，搞科研的人很有意见，但我发现，科学界几乎一直地骂布什政府，却几乎没人埋怨NIH分钱不公。这应该与美国经费申请的同行评议制度完善有关。不但年轻的老板
申请经费难，大老板申请经费也不容易。钱多的时候，只要你文章好，信誉好，就能拿到经费。经费紧张的时候，还得加上一条，就是研究申请报告要写得好。导师
参加过几次NIH的基金评审。NIH的负责人跟评审专家说，现在经费有限，只要在研究报告里找到一个关键的
错误，不管申请者名气如何，都毙掉。
导师在申请经费的时候，也颇为焦头烂额
过一段时间。基金被拒，修改，补数据，再投，再被拒，再改。后面好歹还挺过来了，也拿到了两个RO1项目。博士后也可以申请一些小的基金，但对于外国人来说，限制很多，竞争
也很激烈。我尝试过三次，只有一次成功，1.5万
美元一年。少了点，但总比没有好。
在博士后做到第四年的时候，导师答应给
我提升为instructor，这个职称在哈
佛系统里，也算faculty，但除了这个名
堂，哈佛并不给别的资助。有了这个名堂，申请NIH的经费的限制会少一些。但此时，导师接到了纽约州立大学系统的Upstate Medical I
University的邀请。考虑了一段时间后，决定离开哈
佛，搬到Upstate。从一个一流的学府搬
到一个没听说过的地方，也许有些博友难以理解。但当你对美国大学的研究系统有所了解以后，就能理解这一举动。首先，在哈佛拿终身教授是很困难的，即使拿了
终身教授，大部分情况下还是要靠经费养活自己。这是很有压力的。此外，排名低的大学的实验室水平不见得都比排名高的大学差。大学排名依靠优、大、全、历史
等等。最近几年的诺贝尔生理学奖获得者有来自于犹他大学和麻省大学的，也能从一个侧面说明这个问题。搬到Upstate，导师可以获得一笔启动基金，同时学校也提供全额的薪水。所以也不算一个
坏的选择。因为我的课题还处于胶着状态，于是决定随实验室一起搬到Upstate。这里给了我一个Research Assistant
Professor的名堂，跟哈佛的instructor差不多。
生活和抉择
我选择去哈佛做博士后绝对是正确的，因
为在那里遇到了我的太太。有点可惜的是，她一年半以后随着实验室搬到了芝加哥。她也已在两年前毕业了，继续在芝加哥做博士后，那里有她喜欢的实验室。我到Upstate以后，希望她能搬过来。但她却不喜欢这里，而认为在芝加哥有更好的发
展。经过一番思想斗争后，我决定搬到芝加哥去。做这个决定是艰难的，首先持强烈反对态度的是我的导师。她认为我应该在这里把剩下的工作做完，同时提交NIH基金申请，这样将会使以后的科研事业发展变得很顺利。我花了一些时间给
导师解释这个决定，后来总算表示理解，并答应了。
我打算下半年搬到芝加哥，所以这几个月
会很忙。在完成这一长篇以后，我将会少写博文。
结语
我一直犹豫是否把自己的研究生活经历写出来与大家分享。但仔细想想，自
己也没什么不能说的秘密。在科学网上，有不少人讨论要发多少篇文章才够格当教授，要做多少年博士后才合适。据我了解的情况，这些都是个体差异很大的。有的
发了80篇文章才当教授，有的发了两篇文章就
当上教授。有的没有做博士后就当了教授，有的做了十几年博士后才当教授。
当教授还是我一直追求的梦想。无论在美国还是中国，我认为，教授都有一
条共同的底线，就是追求卓越。如果一个人懵懵懂懂地就当上了教授，只能说明那是一所在非正常体制下的非正常大学。 一个博士后通过
一番奋斗以后，由于某些已知或未知的原因，爬到了金字塔的塔顶，那他/她就够格去当教授了。
