差示扫描量热法测定药物多晶态相对稳定性

摘要：在药物的研发过程中，待选药物必须经过测试以鉴别和定性其可能的多晶型。如果多晶型具有不同的晶体结构，那么它们的物理属性和化学属性都会存在差异，而这两方面的属性会影响药物的性能。该论文介绍了如何利用差示扫描量热法来确定多晶型系统的特性。

Abstract：In the process of developing pharmaceutical products, candidates must be tested to identify and characterize any polymorphic forms of the compound. If the polymorphic forms have different crystalline structures, there may be differences in both their physical and chemical properties, which could affect their performance as drug substances. This paper describes the use of DSC to determine the characteristics of a polymorphic system.

    某种化合物发展为候选药物时，必须进行检测来鉴别和定性其可能的多晶型。根据材料生产和处理的方法，可能存在不同的晶体结构，这些晶体结构具有不同的溶解度、活性和热行为。多晶型的各种信息可用来决定合法保护措施、工艺过程、保存限期和溶解性。对于特定的晶型态，其熔点是唯一的，差示扫描量热法(DSC)不仅能够测定熔点，而且能够更好的测定多态性。

　　差示扫描量热法测得的热行为非常复杂，显示出吸热和放热两种转变。这种现象表明处于较低稳定态的材料在加热过程中会随着时间的延长逐渐转化为较稳定的材料。晶型的相对稳定性也会随着温度而改变，差示扫描量热法能够测定Gibbs自由能变化量作为温度对每一种晶型态的函数。用Gibbs 自由能的变化（ΔG）可确定任何过程的驱动力，根据所测量的热力学性质，可计算焓的变化（ΔH）和熵的变化（ΔS），两者可由DSC热容量(Cp)数据计算。ΔG= ΔH-TΔS （1）每种晶型由低于熔点的状态转化为高于熔点的状态，晶型的熔融是引起熵变和焓变的主要因素。忽略转化过程中热容量的差异对于相对自由能的影响，就能够单独预测来自熔点和熔化热的自由能^[1]。
 

1 药物A 的热处理：Ostwald 的阶段定律

　　对药物A的各种多晶型进行成功鉴定的关键在于得到每种形态下的所有数据。利用不同的溶剂溶解药物和沉淀亚稳态颗粒可以得到这些数据，差示扫描量热法也是可选的方法^[3]。Ostwald的阶段定律描述了一个过程中（这里指从熔融到结晶这个过程），生成自由能非常接近的多种可能的产物（这里指不同的多晶型）^[4]。从最不稳定的状态（如非定型态，该状态的自由能比晶态的自由能高）开始，缓慢加热，材料逐渐结晶转化为某种具有最低稳定性?最高自由能的多晶型物。当该多晶型物在差示扫描量热仪中加热熔融时，随着时间的增加，它会转化为另一种最不稳定的多晶型态，如此类推。一次慢速的差示扫描量热分析可以展示所有连续的多晶型态。在某一结晶点停止加热和退火时，材料可以被转化为下个较高熔融点的多晶型态进行分析。

2 Hess的热量总和定律

　　为了描述多晶型态的相对自由能曲线，需要获得每种状态的熔点和熔融热信息。但是，当处于某不稳定的多晶型态物被加热时，熔融和结晶过程同时发生，部分的熔融热观察不到。根据Hess的热量总和定律，对于特定的系统，两个已定义状态间的热函差与转化路径无关。因此，如果样品处于某给定的多晶型态，从低于该状态熔点的某个温度开始加热，直到高于最终状态熔点的某个温度，然后拟合DSC曲线，就得到了第一个熔融多晶型的潜伏热。利用这种方法，我们无须考虑两个状态转化时熔融和结晶过程造成的影响。

3 结论

　　通过控制熔融温度，可把药物A的4批样品处理为不同的多晶型态物，图3显示了差示扫描量热分析的结果。最初，样品是处于状态Ⅰ，该状态的熔点最低。最上端的曲线描述了样品以100℃/min的速度从-50℃加热到+200℃得到的数据信息。根据Hess定律，曲线拟合的范围是熔点的两侧区域。第二条曲线描述了状态Ⅲ的转化信息，从状态Ⅰ开始，以100℃/min的速度加热到158℃并终止，即可得到状态Ⅲ的晶形态。第三条曲线描述了状态Ⅱ的转化信息，从状态Ⅰ开始，以100℃/min的速度加热到150℃终止，即可得到状态Ⅱ的晶形态。第四条曲线描述了状态Ⅳ的转化信息，从状态Ⅰ开始，以100℃/min的速度加热到168℃并终止，即可得到状态Ⅳ的晶形态。利用线性或者S形正切峰基线对峰进行计算。选择基线的标准是峰转变前基线和转变后基线能够形成一条光滑的曲线，这样才能反映出熔融和结晶过程中细微的热容量的变化。