《PNAS》：四足行走病研究获新突破
The model of the ATP8A2 flippase transport mechanism developed by the researchers is shown
几年前，有研究人员曾描述过一个土耳其家庭，其家庭成员以四足行走，因为他们缺乏平衡感。这种情况是由罕见的神经系统疾病CAMRQ（细胞脂质泵的突变所导致）引起的。但是，为什么遗传错误会产生如此严重的后果，尚不明确。
这一发现，为丹麦一项脂质泵重要功能（所谓的翻转酶，将脂质从膜的一侧翻转到另一侧的酶）的机制研究，提供了灵感。目前，来自丹麦奥胡斯大学的研究人员提出了一个假说，可以解释翻转酶如何发挥作用，从而发现了困扰研究人员多年的一个基本研究问题的答案。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。
世界各地研究人员的基本问题
在细胞中有14种不同类型的翻转酶。丹麦研究人员与来自瑞士和加拿大的同事合作，对脂质分子如何在两层细胞膜之间进行转移，提出了一种模型。在实验室中，研究人员通过在一种翻转酶（ATP8A2）上模仿土耳其家族突变，制备了这种模型，然后利用计算机模拟来研究翻转酶的结构变化。
本文第一作者、博士后Anna Lindeløv Vestergaard指出：“利用这个模型，我们发现了被称为‘巨大底物问题’的可能答案。以前我们一直不能解释，一个相对较小的蛋白质如何运输细胞膜中的大脂质分子。自翻转酶蛋白质的存在和大小变得出名以来，这个根本问题一直困扰着世界各地的研究人员。利用新的知识，我们可以了解突变如何干扰脂质运输机制，从而以这种方式引发疾病。”
基于丹麦的一项诺贝尔奖研究
这项研究，是基于诺贝尔奖获得者、丹麦科学家Jens Christian Skou所奠定的研究基础，他在20世纪50年代首次发现了细胞泵功能，所谓的钠钾泵，并于1997年因发现钠钾泵而被授予诺贝尔化学奖。多年来，钠钾泵一直是奥胡斯大学的一个重点研究领域。
翻转酶和钠钾泵属于一组泵蛋白，该蛋白组共有36种不同的泵蛋白，存在于人体细胞的细胞膜中。这些泵至关重要，翻转酶的遗传缺陷除了引起土耳其家族疾病之外，还可以引起致命的Byler肝脏疾病、非自愿不生育和神经系统疾病，如阿尔茨海默氏病。
Anna Lindeløv Vestergaard博士称：“细胞内的36个泵中有14个是翻转酶。仅仅出于这个原因，我们就有理由相信，它们发挥了重要的作用。翻转酶的遗传缺陷，可能会引起比我们当前认识到的疾病还要更多的疾病。基本的科学认识是第一步。从长远来看，它可以使我们更好地诊断和治疗翻转酶错误所引发的疾病。这一新知识，也可以用于新药开发，因为翻转酶也能转运脂溶性药物。一旦我们知道药物如何能够进入细胞，它就可以使治疗更有针对性和更有效。”
迈向更多知识的重要一步
翻转酶可确保脂质双层之间有不对称性，以便于使膜弯曲，这是必要的，以使细胞能够分裂或融合。这也意味着，翻转酶在某些过程中具有重要的意义，如胚胎发育、受精和细胞到血液中的激素排泄。
本研究通讯作者Peter Andersen教授指出：“我们推测，我们发现的基本机制，对于人类和动物中所有的翻转酶来说，都是非常普遍的。所以，这是迈向更多知识的第一步。”
