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Nlrp3炎性体与胰岛素抵抗
肥胖是一个严重的健康问题，其特点为白色脂肪组织的过度扩张，并伴随着慢性、低度炎症的状态。1 肥胖相关炎症的发生是因为脂肪组织的免疫细胞浸润和促炎性细胞因子的产生增加。2 这些变化会对正常的脂肪细胞功能带来不利影响，如甘油三酯储存和脂肪分解，导致高循环水平的游离脂肪酸和脂质异位积累。3 此外，促炎性细胞因子(包括IL-1β、IL-6，和TNF-α)的水平增高降低胰岛素敏感性，如果胰腺β细胞产生的胰岛素未充分提高，则会导致II型糖尿病的发生。4-6 尽管人们已经认识到促炎性细胞因子能抑制胰岛素信号通路，但对肥胖过程中引发炎症和细胞因子产生的分子机制还没有充分地了解。
肥胖相关信号可能引发炎症反应的第一个证据来自饱和脂肪酸激活Toll样受体(TLR)的报告。7-9 TLR是膜相关的模式识别受体家族，能识别入侵的病原体并激活先天免疫反应。这些研究表明，脂肪酸与微生物病原体一样，能促进TLR诱导的炎症。随后的研究证明，小鼠中TLR4功能的破坏或丧失可避免高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，表明脂肪酸诱导的TLR4信号通路为肥胖、炎症和胰岛素抵抗提供了联系。1
最近一些研究表明，另一类的模式识别受体，Nod样受体(NLR)，也可能在识别肥胖相关信号并引发炎症反应上发挥关键的作用。与TLR不同，NLR是细胞质受体，它们可检测微生物组分或危险信号。一旦激活，一些NLR蛋白(包括Nlrp3)形成多蛋白炎性体复合物，切割并激活 Caspase-1，导致IL-1β和IL-18的分泌。12 炎性体寡聚化需要两个信号，启动信号导致IL-1β和IL-18的转录，而第二信号促进炎性体的间接激活，如活性氧簇(ROS)、离子或膜的扰动，或胞外 ATP。12 Nlrp3炎性体和胰岛素抵抗形成之间的联系是通过Nlrp3C/C小鼠的观察来建立的，Nlrp3C/C小鼠在喂以高脂饮食之后，比同样喂养的野生型小鼠更加糖耐受且胰岛素敏感性。13 研究还发现Nlrp3被胰岛细胞的高血糖浓度和淀粉样多肽的沉积所激活，这两个状态都与II型糖尿病有关，这也表明Nlrp3炎性体参与了II型糖尿病的发病过程。13,14 作者推断，Nlrp3依赖的IL-1β分泌导致胰腺β细胞功能和破坏受损，这很有可能在促进疾病发展上发挥了致病作用。13-15
Stienstra等进一步研究了炎性体信号通路对脂肪细胞功能和胰岛素敏感性的影响。16 体外研究表明，Caspase-1或IL-1β抑制剂的存在增强了脂肪细胞分化。这一点可由分化脂肪细胞的油红O染色以及脂肪生成标志物(GLUT4、 Adiponectin 和PPARγ)的表达增加来说明。在分离自Caspase-1或Nlrp3缺陷型小鼠的前脂肪细胞中，观察到类似的脂肪生成增加。此外，来自这些小鼠的外色脂肪组织外植体显示出胰岛素信号增强，表明炎性体的激活不仅改变了脂肪细胞分化，还对正常的脂肪细胞功能产生不利影响。后续分析表明，与野生型小鼠相比，尽管食物摄入量和粪便量相似，但Caspase-1缺陷型小鼠的总的脂肪量减少，游离脂肪酸的水平降低，胰岛素敏感性增加，且每日脂肪氧化速率增加。 16 值得注意的是，瘦素缺陷型(ob/ob)肥胖小鼠口服Caspase-1抑制剂治疗后，胰岛素敏感性有了改善，这表明Caspase-1的抑制可能是肥胖和II型糖尿病中重建代谢功能的一个有效策略。
另外两个研究分别鉴定出神经酰胺和棕榈酸酯为高脂饮食相关的信号，可诱导脂多糖(LPS)引发的骨髓来源的巨噬细胞中Nlrp3的激活。17,18 棕榈酸酯诱导的Nlrp3炎性体激活依赖于ROS的产生，这是由AMP激活的蛋白激酶(AMPK)活性降低而导致有缺陷的自噬降解而引起的，AMPK是自噬起始蛋白ULK1的正调控因子。18 两个研究都证实，饮食诱导的Nlrp3C/C肥胖小鼠在肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛素信号增加。17,18 值得注意的是，研究发现与饮食相同的正常小鼠相比，这些小鼠脂肪组织的促炎性表达谱降低。17 这表示为Nlrp3缺陷型小鼠中促炎性M1巨噬细胞标志物的表达显著降低，抗炎性M2巨噬细胞标志物的表达增加，以及脂肪组织相关的效应T细胞的数量降低。这些现象表明Nlrp3依赖的细胞因子分泌的抑制有可能防止与肥胖和胰岛素抵抗形成相关的慢性炎症状态。研究发现IL-1β可直接和间接抑制胰岛素信号，这进一步支持了这一假说。18 用IL-1β治疗小鼠肝脏细胞抑制了胰岛素诱导的Akt磷酸化，并显著增强了胰岛素受体底物1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化，从而直接抑制了胰岛素信号。同时，IL-1β诱导TNF-α的表达，这在体外和体内都独自破坏了胰岛素信号。18
综上所述，这些研究成果表明，Nlrp3炎性体充当了肥胖相关危险信号的分子传感器。Nlrp3激活导致了主要代谢组织中Caspase-1依赖的 IL-1β分泌和炎症，包括胰腺和脂肪组织。这些组织中的慢性炎症对它们的功能产生不利影响，并促进了胰岛素抵抗。因此，Nlrp3炎性体和/或 Caspase-1有可能成为新的治疗靶点，以重建胰岛素敏感性，并抑制II型糖尿病及与肥胖诱导炎症相关的其他疾病的发病。
参考文献
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