iPS技术重大突破：治疗级诱导多能干细胞
牛津大学领导的跨国研究团队，在权威医学杂志《柳叶刀》上发布了首个胎儿生长和新生儿大小的国际标准。这两个标准通过3%、10%、50%、90%和97%的百分数曲线，为全球所有宝宝定立了一个健康的生长模式，不受种族和出生地的限制。
全球每年一亿两千万婴儿出生，而这是首次人们能够在统一标准下评估婴儿的发育。牛津大学发布的这两个标准展现了，在母亲健康、营养、医疗护理和社会经济状况良好的条件下，宝宝应该如何健康成长。医生们可以据此及时检测到，胎儿或新生儿是否出现了体重不足或超重。
“这一标准能帮我们鉴定更多营养不良的新生儿（数百万），以便及时提供营养支持和有针对性的治疗，否则其中约有5%的婴儿可能会夭折或者出现严重的长期健康问题，”文章的资深作者，牛津大学的José Villar教授说。“我们的医疗保健将因此得到空前的改善。”
这两项标准（胎儿生长和新生儿大小）以两篇文章的形式发表在《柳叶刀》杂志上，是INTERGROWTH-21st计划的重要成功，全球27个机构的三百多位医生和研究者花费六年时间才得以完成。
子宫内生长缓慢导致的新生婴儿过小，与婴幼儿患病甚至夭折有关。而母体营养过剩导致的新生婴儿超重也很糟糕，这些婴儿长大之后可能会面临更高的糖尿病和高血压风险。
目前，全球有一百多个不同的地方性生长曲线，被人们用来评估胎儿生长和新生儿大小，但这些全线都有局限性。距离来说，有些地方性曲线的基础就是营养不良的群体，这些曲线所认定的一些“正常”新生儿，在国际标准下其实是营养不良的。据研究人员统计，这样的新生儿每年约有一千三百万。
INTERGROWTH-21st计划涉及了巴西、中国、印度、意大利、肯尼亚、阿曼、英国和美国的六万名孕妇。研究人员在定立标准时，特别参考了超过4,600名健康、营养良好、没有妊娠问题的女性。
诱导多能干细胞（iPSCs）即将成体细胞重编程，令其恢复到胚胎干细胞的状态，这种细胞在治疗方面具有极大的潜力，如可以治疗受损神经，再生肢体和器官，以及为患者特殊疾病提高完美的模型。但是通过目前的重编程过程得到的细胞会出现严重的遗传和表观遗传异常，这些异常降低了细胞的质量，也限制了它们在临床上的治疗用途。
在2006年首次报道iPSCs技术的时候，科学家们指出重编程效率十分关键，因为只有一小部分重编程细胞能成功转化为细胞系。因此，在干细胞研究领域，许多科学家们开始聚焦于重编程效率研究，希望能增加细胞系数量，但是随着越来越多重编程过程被破解，科学家们发现这其中依然存在许多可变变量，比如重编程因子比例，重编程环境等，这些都会极大的影响细胞的质量。
最近，一组来自Whitehead研究院的研究人员与来自希伯来大学的研究人员合作，解析了重编程因子本身对于重编程效率和细胞质量的影响，这一研究成果公布在Cell Stem Cell杂志上。
“博士后研究员Yosef Buganim与Styliani Markoulaki等人发现了一个不同以往的组合重编程因子的方法，虽然重编程效率会降低，但是得到的细胞质量极大提升，”文章作者，麻省理工生物学教授Rudolf Jaenisch说，“细胞质量也是一个非常重要的问题。在这一点上，从一万个细胞中得到一个克隆，和从十万个细胞中得到一个克隆没有区别，只要它的质量高。”
为了构建iPSCs，科学家们首先给成体细胞加入胚胎干细胞中取得的混合基因，然后iPSCs就能分化成几乎任何一种细胞类型，比如神经细胞、肝脏细胞或肌肉细胞。
虽然最初的配方：Oct4、Sox2、klf4和Myc（OSKM）能有效的进行细胞重编程，但是这样得到的细胞具有严重的基因畸变，包括非整倍体和8号染色体三体，因此不适合用于临床研究。
因此Buganim 和Markoulaki尝试利用生物信息学分析重编程过程中关键的48个基因，结果他们设计出了一种新型的基因组合：Sall4, Nanog, Esrrb, and Lin28 (SNEL)。
通过这种SNEL方法，研究人员能得到大约80%的高质量小鼠细胞克隆，并且这些细胞也通过目前最严格的多能检测测试：四倍体互补分析（tetraploid complementation assay，生物通译）。而对此相比，OSKM方法只能得到20-30%的高品质通过检测的细胞。
Buganim认为SNEL重编程之所以质量更好的原因在于，这种混合配方不是依赖于潜在致癌基因Myc，这种基因会引起许多遗传问题。而且更重要的是，这种混合配方也不依赖于潜在的主调控因子Oct4和Sox2，这两个基因有时会异常激活成体细胞基因组中某些区域。
为了更好的理解为何一些重编程细胞质量高，而另外一些则质量低，Buganim 和Markoulaki又在遗传和表观遗传水平上分析了SNEL克隆。研究人员发现SNEL细胞DNA的组蛋白H2AX积累位置，与胚胎干细胞中位置十分相似，而且H2AX的位置似乎也预示着细胞的质量。研究人员相信这种特质能用于高质量克隆快速筛选。
但是就目前的SNEL细胞来说，还不能用于人类细胞重编程，因为人类细胞要比小鼠细胞更难以操控。
“我们知道SNEL并不是理想的重编程因子组合，” Buganim说，“这项工作只是从理论上证明我们能发现理想的组合，SNEL的发现表明通过生物信息学工具，我们能得到更好质量的细胞。现在我们就能进一步寻找优化的组合，并在人类细胞中进行实验。”
研究人员使用同样的方法和超声仪器，对参与项目的孕妇进行超声扫描，妊娠14周以后每五周检测一次。由此，他们制定出了评估胎儿生长的标准。研究人员还研究了在妊娠33周到42周之间出生的两万多名新生儿，测量了他们的体重、体长和头围，并根据胎龄定下了评估新生儿大小的标准。
这项研究与WHO建立0-5岁儿童生长标准的方法保持一致，该标准现在已经在全世界一百四十多个国家得到了广泛应用。胎儿生长标准、新生儿大小标准和WHO儿童生长标准三者结合，全面覆盖了一个小生命从早期妊娠到上小学的发育过程。
“下一步我们会努力将两个新标准推广到全世界，”文章的另一位资深作者，牛津大学的Stephen Kennedy教授说。
在这两篇文章之前，INTERGROWTH-21st计划七月份还发表了两篇文章。The Lancet Diabetes & Endocrinology杂志上发表的文章指出，不同地区新生儿平均大小的差异，主要是经济、医疗保健和营养差异引起的，与种族或出生地关系不大。发表在Ultrasound in Obstetrics & Gynecology杂志上的文章，描述了在孕早期进行定期超声检测的新国际标准。
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