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微生物所在抗结核药物筛选方面取得新进展
被称为“白色瘟疫”的结核病是经呼吸道传播的慢性传染病，主要发生在肺部，是一种国际性的重要传染病。近年来，由于人口的增长及流动性增加、结核杆菌耐多药性(MDR-TB)和广泛耐药(XDR-TB)的出现、HIV/AIDS的感染和传播等原因，使得已经十分严重的结核病更是“雪上加霜”，结核病已经重新成为威胁整个世界安全与健康最为严重的流行病之一。
张立新课题组在盖茨基金-全球抗结核联盟、Genzyme制药公司和中国科学院知识创新工程重要方向项目的支持下，对我国海洋微生物中具有抗结核分枝杆菌活性成分进行了系统的研究，发现了许多具有新作用机制的抗结核化合物。由于野生结核分枝杆菌毒株 H37Rv生长缓慢，影响了高通量筛选的效率，课题组构建了针对对数生长期卡介苗(BCG，牛结核分枝杆菌的减毒株)的高通量筛选模型，可直接读取荧光判断细菌生长情况，大大缩短测试所需要的时间。
依托于实验室已经建立的菌株库和天然产物粗提物库，通过高通量筛选，研究人员获得一系列具有良好的抗结核分枝杆菌活性的粗提物，对这些活性菌株进行放大发酵、活性追踪分离，获得了一系列具有良好活性的成分。这些研究成果已申请ZL，相关文章陆续发表在Organic Letters，Journal of Natural Products等国际天然产物杂志上。
其中，通过与澳大利亚昆士兰大学Robert Capon教授合作，从一株海洋真菌中发现了4个新的活性化合物，其中1个独特的二聚化合物具有最强的抗BCG活性最小抑菌浓度为6.25µg/mL，而对测试的其他微生物菌株的最小抑菌浓度都大于100µg/mL。其生物活性的选择性和由独特结构骨架带来潜在的全新作用机制备受关注，该项研究成果近期发表在Organic Letters(OL)杂志上(图1)。
课题组与美国Broad Institute合作研究建立了结核分枝杆菌全细胞筛选模型，从课题组的天然产物库中成功筛选和鉴定了两个小分子抑制剂，并通过化学生物学手段揭示其作用靶点与细胞壁形成相关，研究成果发表在ACS Chemical Biology杂志上(图2)。论文在线发表不足一月，已经进入该期刊Most viewed article。
结核分枝杆菌枝菌酸的生物合成途径一直是很重要的抗结核药物靶标，苯并咪唑化合物(左)的作用于结核分枝杆菌枝菌酸的生物合成途径，其靶点为枝菌酸的转运蛋白MmpL3(分枝杆菌膜蛋白3);硝基三唑化合物(右)的靶点为癸异戊烯磷酰基-β-D-核糖 2'-差向异构酶(DprE1)，抑制该酶的活性可以影响细胞壁阿拉伯聚糖的合成，从而促进细胞裂解和结核杆菌的死亡。
课题组的科研人员还在其他杂志上发表了具有新结构的抗结核化合物。课题组还受Natural Product Reports杂志邀请，对抗TB活性成分研究进行了总结和综述。
