PNAS:平息致命的免疫风暴

2014-3-03 14:49 来源: 生物通
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  细胞因子风暴是一种严重的过度免疫应答,会令流感病毒感染者出现严重的疾病甚至死亡。日前,Scripps研究所的科学家们解析了细胞因子风暴中的关键元件,找到了能在动物模型中阻止这种免疫反应的药物,并阐明了这种新型药物的作用机制。这项研究于二月二十七日发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

  “研究显示,这类药物可以平息细胞因子风暴,干扰病毒诱导的疾病和肺损伤。同时,宿主仍能建立起足够的免疫应答,以便对病毒进行清除,”文章的第一作者,TSRI 的助理教授John R. Teijaro说。

  “这项研究提供的重要线索,将帮助人们掌控细胞因子风暴,”TSRI的Hugh Rosen教授说,他和Michael B. A. Oldstone教授是这篇文章的资深作者。

  细胞因子风暴是指免疫细胞及其活性产物(细胞因子)过量生产的现象。在流感病毒感染时,细胞因子风暴会导致大量活化的免疫细胞涌入肺部,而这种情况往往会提高患者的死亡率。

  细胞因子风暴会发生在一些特定的病毒感染和自身免疫疾病中,不过这一现象与新流感突变株的爆发联系特别紧密。细胞因子风暴被认为是1918年西班牙流感、H1N1猪流感和H5N1禽流感疫情中的主要致死因素。在上述疫情中,最容易死亡的是产生了强免疫应答的青壮年,而一般季节性流感主要影响儿童和老人。

  2011年Teijaro等人发现,H1N1感染时的细胞因子风暴和免疫细胞浸润,主要发生在肺部的血管壁内皮细胞。研究人员还发现,使用药物激活内皮细胞上的免疫抑制性受体S1P1,可以在小鼠和雪貂体内平息这些有害的免疫反应。这种药物能够大大降低H1N1感染的死亡率,比现有抗病毒药物oseltamivir有效得多。研究人员也指出,两种药物的结合治疗效果更好。

  Teijaro及其同事在这项新研究中,详细解析了H1N1感染时细胞因子风暴的主要元件。为此,他们通过基因敲除技术培育了特殊的小鼠模型,这些小鼠缺乏一系列与病毒感染有关的分子感应器。

  研究人员观察了小鼠对H1N1感染的应答,发现敲除任何一个感应通路,对细胞因子和免疫细胞的肺部浸润影响都不大。与之相比,能够激活S1P1受体的化合物CYM5442要有效得多。“这说明我们药物不止作用于一个通路,”Teijaro说。

  研究人员指出,CYM5442只选择性作用于含有S1P1受体的细胞。这种药物比类固醇和其他强免疫抑制药物更加温和。(类固醇作用于所有淋巴样细胞,而强免疫抑制药物可能完全阻断免疫应答,令病毒复制脱离控制。)

  目前,研究人员开发的优化版CYM5442已经授权给Receptos制药公司。人们正在对这种药物进行多发性硬化症3期临床试验,和溃疡性结肠炎2期临床试验。同时,研究人员也在开发其它激活S1P1受体的化合物,希望能够治疗其它炎症性疾病。