思路迪创始人熊磊谈精准药物研发《精准医疗大咖论道》
近年精准医疗逐渐从科学走向临床和健康应用。精准医学纳入“十三五”；基因诊断扩大适用范围，二代测序诊断试剂盒和肿瘤免疫治疗单抗获FDA批准；国产测序仪量产实现个人基因组进入百美元时代；基因与健康管理、保险等跨界融合；第582次香山会议商讨“中国微生物组计划（CMI)”；国内BAT，华为等IT巨头逐鹿基因大数据云平台；同时，科普依然短缺，应用未形成闭环，标准规范尚未成熟；产业概念期已过；2017年可以预见并购重组，进入又一轮浪潮。
思路迪在成立后的六年时间内，共获得VC累计5轮数亿元人民币的投资（其中，2015年B轮融资1.46亿元），发展迅速。在其三大业务板块——肿瘤的预防诊断、大数据平台、新药研发中，尤其是以肿瘤新药研发，打造生物标志物驱动的药物研发模式，在同质化的市场中很有新意。今年11月底，思路迪与康宁杰瑞联合开发的的新一代的PD-L1抗体KN035获FDA审评获准进入临床，这也是全球首个可皮下注射的新一代PD-L1单抗。
熊磊博士在文章中谈到从生物标志物预防诊断和新药研发，阐述了肿瘤诊疗一体化；以及关于国内肿瘤疾病的压力转化为资源的思考。
肿瘤精准药物研发助力诊疗一体化
精准医疗包括精准诊断和精准治疗，其中治疗涉及到的肿瘤药物研发一直是道阻且长，又是精准医疗不可或缺的一个环节，今天我就诊疗一体化和肿瘤药物研发来谈谈我的体会。
——诊疗一体化是肿瘤医疗未来发展趋势——
今年2月份，吴一龙教授与我联合为《国家财经周刊》撰文，把脉中国版精准医疗。文中提到，精准医学是一项系统工程，它包括至少四个维度的内容：
1. 如何发现功能性的遗传信息异常
2. 如何发现针对这些异常的精准靶向药物
3. 如何通过临床试验确定这些药物的疗效
4. 如何在临床实践中使用
对抗肿瘤疾病，诊断是手段，治疗才是终极目的。目前NGS、数字PCR等技术在临床检测的应用，大大提高了肿瘤基因突变的检出率。然而由于诊断技术的开发成熟周期远远要小于药物开发，因此导致肿瘤晚期诊断面临的局面是突变种类太多，药物太少。因此，靶向药物开发是实现精准医学的重要部分。就肿瘤治疗而言，如果行业过于强调诊断，过度放大诊断的价值，而忽视个性化药物开发和药物临床治疗的复杂性，对于精准医疗的发展是不利的。
而对于制药公司来说，肿瘤药研发一直是风险最大的领域之一。2006-2015年临床试验的统计数据显示，肿瘤领域药物的临床开发成功率仅为5.1%，在所有疾病领域中排在倒数第一。临床失败的原因分析进一步显示，肿瘤药物试验中有超过50%的案例是因为有效性不达标，远远超过安全性、战略和商业等因素导致的项目失败。此外，根据FDA对上市药物的分析，肿瘤药物的平均群体有效率不到25%，是所有疾病领域药物中的最低水平，且总体平均水平在过去十年并未有提高。因此，由于肿瘤是一种复杂的具有多基因突变特点的疾病，不仅不同患者之间肿瘤基因组存在个体化差异（肿瘤间异质性），患者肿瘤内部还存在异质性，同时肿瘤微环境也存在巨大的异质性（包括新生血管、免疫微环境的差异），可以认为肿瘤药物开发失败高，有效率低的原因在于针对肿瘤复杂的各种肿瘤异质性特点，未找到特定药物对应的患者人群特征，从而导致临床入组患者的针对性差，失败率高也就变得不可避免。
因此，未来临床肿瘤治疗的发展方向在于使更多的患者从个性化药物治疗中受益，诊疗一体化的实现，既降低了药物临床试验的风险，又提高了临床治疗的有效率。“诊疗一体化”代表了未来医疗发展的趋势，也是精准医疗的核心理念。
基因诊断为肿瘤药物开发贡献数据价值，但更多生物学数据未来需要得到重视。2015年以来，随着中美和全球多个国家政府的高度重视，精准医疗的概念深入人心，基因数据对药物开发的商业价值越来越得到投资和产业界认可。虽然在90年代上市的大分子肿瘤药物赫赛汀，就已经有了蛋白或者基因标志物指导临床试验入组，并在药物获批时也批准了同伴诊断试剂盒，随后在肺癌TKI药物上，也第一次有基因点突变作为标志物，获批同伴诊断。但这些基因诊断的标志物比较简单，并没有反映肿瘤基因组的复杂性。随着个性化药物开发已经成为趋势，各类同伴诊断标志物的开发进入越来越复杂的阶段。2016年12月，FDA批准了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA产品，成为市场上第一个基于二代测序的伴随诊断试剂盒。 该产品被批准用于鉴定携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者，这些患者更易对Clovis Oncology公司生产的PARP抑制剂Rubraca（rucaparib）有反应，这是第一次使用NGS技术检测复杂的基因变异形式（无热点突变，传统PCR结合一代测序方法，费时费力，高成本），来指导药物临床试验并获批。尽管如此，PARP抑制剂的适用人群远远不局限于BRCA1/2突变人群，包括BRCAness突变人群，包括HRD（同源重组修复缺陷）人群，后者又不仅仅是常规的二代测序技术所能覆盖的了。
因此虽然基因突变，造成了癌基因成瘾，奠定了靶向治疗的基础，指导人们开发了一系列靶向药。但实际上，人们对于基因突变和药物疗效的关系，知之甚少。第一，有许多基因突变并不能指导抑制该基因所翻译的蛋白产物活性时的临床疗效，或者不能带来很高的临床应答率。这其中提示我们需要对基因组数据进行深入的挖掘，包括基因突变和信号通路活性的激活关系，其异质性带来的激活异质性，其基因突变在治疗过程中的动态变化（快速耐药）。其次，即使是已经批准上市的药物，例如PARP抑制剂，人们还在探索该药物的新的适应人群，有更多的获益人群还有待鉴定出来。同时，随着诊断技术的及时应用，对患者的动态监测可以帮助我们更快速的开发能抑制更多耐药突变位点的新一代药物，甚至在临床前开发就建立耐药模型，提前将耐药位点导致的结构模型在药物开发中考虑进去，加速新一代药物的开发进程，缩短患者服用第一代药物耐药后获取新一代药物的周期。
此外，在现今的抗肿瘤药物开发中，肿瘤基因突变作为标志物的复杂性越来越高。
PD1/PD-L1药物，有史以来第一次可能不是仅仅基于单个基因突变来匹配适应人群，而是以鉴定患者的新生抗原负荷作为其标志物之一。因此，我们对基因组数据认知的维度又上升了一个阶梯，未来免疫治疗精准医疗的研究，会把人们对肿瘤基因组数据的认知带到新的高度。肿瘤基因组，未来指的不仅仅是肿瘤细胞的基因组，而是肿瘤组织（含有肿瘤细胞，肿瘤样成纤维细胞，巨噬细胞等免疫细胞）的基因组、转录、蛋白和代谢组的综合数据来指导肿瘤对药物的临床应答。然而在一个还充满着不确定性，充满着未知的领域，如何将产业化和研究开发前沿技术相结合，对于从业者来说，是一个巨大的挑战。为此建立多学科技术交叉平台，适应了肿瘤的复杂生物学特性，也是个性化药物开发的要求。
——肿瘤疾病资源造就精准医学研究基石——
中国具有非常庞大的肿瘤疾病负担，但如果能够转化为大数据资源，将使得抗肿瘤药物的个性化研发和治疗变得更加易行。基于大样本的整合正确技术生产的大数据就是力量，就是生产力。
思路迪早在2012年获得第一轮的风险投资之后，就开始筹建肿瘤精准药物研发平台，这在当时是一个不小的挑战，但是我们坚持做下来了。由海归博士带领的初创团队花3年时间，联合中国三甲医院完成了全球最大的肝癌原代细胞（PDC）平台的构建，累计建立了近2000个肝癌原代细胞株，是目前全球商业化可用的肝癌细胞系规模的几十倍。此外还建有数百株食管癌、肺癌、结直肠癌、胆囊癌、头颈部肿瘤等中国高发性癌症原代细胞。PDC平台为新药研发和肿瘤标志物研究等肿瘤精准医疗中的一系列基础和临床问题提供了独特的研究平台，成为研究肿瘤精准医疗无与伦比的宝库。2016年美国国情咨文再次讨论精准医疗时，也提到美国国立卫生研究院下一步计划重点包括肿瘤原代细胞株（PDC）和动物模型（PDX）的建设。
拥有规模化的患者来源的肿瘤原代细胞株，就相当于掌握了大量的肿瘤异质性数据，有助于预测患者群体对药物的反应的差异，为肿瘤药物开发提供极具价值的平台。依托肿瘤原代细胞资源，思路迪开展了一系列紧密结合临床的研究项目，探索肿瘤精准医疗的基础问题。其中一项联合中山医院针对肿瘤内异质性与药物响应关系的成果刚发表在消化领域国际权威杂志《Gastroenterology》(SCI影响因子 18.187)。该成果不仅提供了一种肿瘤内异质性的实验模型，并且首次验证了临床长期观察到的分子靶向治疗的困扰——肿瘤内异质性对药物相应的影响，从而为设计更符合临床需求的精准医疗方案提供理论基础。
——结语——
随着越来越多的下一代诊断和个性化技术用于临床，与常规诊疗方案相比，将会有更多的肿瘤患者能够从精准医疗中受益，包括更早期的精准筛查、更精准的个性化用药方案、预后评估和疾病进程的动态监控。针对恶性肿瘤做到早期发现，早期干预，个性化治疗，最终将肿瘤变成慢性病，改善肿瘤治疗的临床现状，这是思路迪的目标，也是肿瘤精准医疗的方向。思路迪愿与各位同业同仁一起推动人类抗肿瘤事业，使得人类远离肿瘤的死亡威胁，为人类医疗文明贡献力量。
【后记】
感谢思路迪熊磊博士的参与本期《精准医疗大咖论道》，文稿前后版本修改仔细，行文专业，思考深刻，字里行间体现出对行业的热忱和创业者的激情。
药物研发特别是肿瘤药物研发要求苛刻，周期长，成本高。而基于大数据的精准药物研发，从蛋白和基因标志物，到基因点突变标志物（包括驱动基因突变和耐药位点），到新生抗原负荷标志物，在循证医学基础上从本质上升到精准医学的层面，实现样本信息化、精准诊断和个体化治疗的临床闭环，相信这点是精准医学落地并且结合已有临床诉求和既有资源整合的重要路径，尤其是2017年“精准医学专项”近百万人群队列研究启动后，势必引导科研、产业、政府等结构将包括但不限于基因和样本数据信息化，信息落地到临床诊断之外的新药研发等应用，为疾病健康服务，“实干兴邦”。（基因慧 汪亮 按）
附：嘉宾背景介绍
中科院生物化学与分子生物学博士，瑞士苏黎世大学博士后；中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医学专业委员会 副主任委员；中国医药生物技术协会精准医疗分会 常务委员；中国研究型医院学会超微与分子病理学专业委员会 委员；全国卫生产业协会实验医学专家委员会病理专业委员会 委员；全国卫生产业协会实验医学青年委员会 委员。
长期从事系统生物学、肿瘤耐药和肿瘤药物作用机制研究，在肿瘤学领域有超过15年研究经验。博士期间，从事肿瘤复杂信号调控网络研究；博士后期间，主要使用高通量 RNAi 筛选技术系统性研究细胞凋亡、自噬和衰老机制，揭示新型药物靶点。2010年归国创办思路迪医药公司，公司业务包括肿瘤早期筛查、肿瘤治疗精准诊断和个性化新药开发。发展6年来，公司共获得国内知名风险投资机构累计5轮融资。
