南京大学长江学者Nature子刊解析肝脏疾病的关键调控信号

2016-11-29 00:00 来源: 生物通
收藏到BLOG
南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室的研究人员发现了肝星状细胞(HSC)活化和稳态的关键节点之一:CUGBP1-IFN-γ mRNA的相互作用,并借助天然小分子化合物q酮,调控这个关键节点,从而实现通过激活内源性抗肝纤维化信号治疗肝纤维化的目的。

这一研究成果公布在Nature communications杂志上,这项研究由南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室徐强课题组完成,通讯作者为吴旭东、吴雪丰和徐强教授,第一作者为吴兴新和吴旭东。徐强教授是南京大学生命科学学院教授,医药生物技术国家重点实验室PI,教育部长江学者特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。主要从事免疫药理学、分子药理学等领域的研究。

肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段,是慢性病毒性肝炎及肥胖相关的脂肪肝病导致死亡的主要原因。迄今为止,对于肝纤维化仍缺少理想的治疗方法和治疗药物,究其原因,人们对于肝纤维化发生发展机理的认识不足,治疗肝纤维化缺少合适的切入点。

徐强课题组针对肝纤维化的关键细胞――肝星状细胞(HSC),发现了调控其活化和稳态的关键节点之一――CUGBP1-IFN-γ mRNA相互作用,并借助天然小分子化合物q酮,调控这个关键节点,从而实现通过激活内源性抗肝纤维化信号治疗肝纤维化的目的。

HSC的活化是肝纤维化的中心环节,TGF-β信号是其活化的主要通路。现有抗肝纤维化疗法多以拮抗HSC为靶标,包括抑制其增殖、促进其凋亡以及阻断TGF-β信号等,但鲜有以其转归为调控目标的纤维化治疗。目前已知,多种信号参与调控HSC的活化,其中TGF-β是典型的促纤维化因子,直接诱导肝星状细胞活化、转化及分泌胶原,而IFN-γ信号则可通过直接抑制肝星状细胞的活化来发挥抗肝纤维化的作用。一般来说,TGF-β信号和IFN-γ信号的平衡有利于HSC维持稳态,使其进行可控性的适度活化。当发生肝纤维化时,促纤维化信号与抗纤维化信号处于失衡状态,HSC中促纤维化的TGF-β信号占主导,而抗纤维化的IFN-γ信号则很难检测到。

徐强课题组在研究中发现小分子化合物q酮可以抑制HSC的活化,特别令人感兴趣的是,q酮可诱导TGF-β活化的HSC表达内源性IFN-γ。进一步发现q酮可以降低RNA结合蛋白CUGBP1的表达。借助这一发现他们提出肝HSC活化的新假说:正常肝脏的HSC低表达CUGBP1,其IFN-γ信号不受抑制; HSC在活化启动阶段时,IFN-γ信号尚可控制细胞活化,使其恢复稳态;慢性肝病时HSC高表达CUGBP1,后者能抑制IFN-γ信号,进而使得TGF-β信号难以控制,导致HSC的持久活化,促进肝纤维化。

这个新假说通过以下实验得到了证实:1、证明CUGBP1 表达与肝纤维化患者的纤维化阶段成正比。动物肝纤维化模型中证实,这种CUGBP1选择性地高表达于HSC中,而不在肝巨噬细胞、肝实质细胞和NK细胞等其他细胞中;2、TGF-β通过p38 MAPK途径促进HSC中 CUGBP1的表达 ;3、CUGBP1通过抑制IFN-γ表达及其信号转导促进 HSC 活化,其抑制IFN-γ系直接结合于IFN-γ mRNA的GRE序列从而使其降解;4、q酮通过下调HSC中CUGBP1表达并提高HSC中IFN-γ表达改善肝纤维化;5、在细胞和动物模型中敲低或过表达CUGBP1可选择性地调节HSC中IFN-γ的水平,从而影响HSC的活化或恢复稳态。

这项研究的主要创新点在于,发现了肝星状细胞中存在TGF-β-CUGBP1/IFN-γ-Smad7/TGF-β-α-SMA信号转导新环路,而CUGBP1及其与IFN-γ mRNA相互作用是联系HSC中TGF-β和IFN-γ这两条功能相反的信号通路、构成上述新环路的关键节点,并借助小分子化合物q酮,实现了从新的切入点调控肝星状细胞活化和稳态,为肝纤维化的治疗提供了新策略。

作者简介:

徐强
南京大学生命科学学院教授,博导,副院长,医药生物技术国家重点实验室PI,课题组长。教育部长江学者特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。主要从事免疫药理学、分子药理学等领域的研究。以药理学为桥梁,研究触角向基础医学、临床医学和化学生物学自然交叉延伸,实现从新的角度阐释疾病的发生发展机理、寻找新的药物作用靶点或生物分子事件、进而研制新型药物的目标。主要研究方向包括:免疫应答与炎症的分子基础及其选择性调控;炎-癌转化的分子机制研究;基于小分子化合物作用特点的化学生物学研究等。

主持多项国家级研究课题包括国家自然科学基金重点项目、国家科技重大专项等研究课题的资助。发表原著论文220余篇,其中SCI收载170余篇,总影响因子近600,包括Autophagy, Am. J. Pathol., Angew. Chem. Int. Ed., Biochem.Pharmacol., J. Allergy Clin. Immunol., J Immunol., Leukemia, Mol. Pharmacol. Nat.Comm.,等杂志。

担任国际刊物Journal of Pharmacological Sciences杂志副主编以及Biochemical Pharmacology、Journal of Traditional Medicines、Asian Journal of Traditional Medicines、《中国药理学通报》、《中国免疫学杂志》、《中国天然药物》等杂志的编委。国家药品审评专家,国家中药品种保护审评委员会委员,中国药理学会抗炎免疫药理专业委员会副主任委员,中国药理学会中药药理专业委员会常委,江苏省药理学会副理事长。获第四届中国青年科技奖(1994年),首届吴阶平-保罗杨森医药学研究奖二等奖(1994年),入选教育部跨世纪优秀人才培养计划(1995年);国家中青年有突出贡献专家称号(1996年);首届江苏青年科学家奖提名奖(1996年);国家杰出青年科学基金获得者(1999年),教育部“长江学者”特聘教授(2001年)。作为第一完成人获2011年度教育部自然科学一等奖。

主要研究内容:以疾病机理研究为先导,阐明其病理过程的分子机理,建立新的药物作用靶点及相应的分子药理学研究体系,为研制具有新作用特点的药物打下基础。具体包括以下几个方面:

1、 肝炎发病和慢性化进展的机理及新型肝炎治疗药的研究目前肝炎药物中,尚无特异性地抑制或调控肝内免疫应答的药物。本方向拟对免疫性肝损伤发病和进展的 分子机理展开研究,对其免疫病理过程进行药物调控并研制新型肝炎治疗药。

2、 选择性免疫抑制作用的分子基础研究从糖皮质激素到细胞毒类免疫抑制剂,其作用均为非选择性,易产生严重的毒副作用。本方向拟对免疫反 应的各个环节进行选择性调控,特别是T淋巴细胞的活化及其功能,探讨药物作用的构效关系,并从相关 蛋白分子的结构与功能等角度对其选择性免疫抑制作用的分子机理进行研究。

3、 肿瘤转移的机理及其抑制药的研究利用现代药理学、免疫学、细胞和分子生物学等手段,对肿瘤转移的病理过程进行研究;针对若干关键分 子,建立相应的分子药理学研究体系,并从中药及各种生物来源产物中寻找新型肿瘤转移的抑制剂。

原文摘要:

CUG-binding protein 1 regulates HSC activation and liver fibrogenesis

Excessive activation of hepatic stellate cells (HSCs) is a key step in liver fibrogenesis. Here we report that CUG-binding protein 1 (CUGBP1) expression is elevated in HSCs and positively correlates with liver fibrosis severity in human liver biopsies. Transforming growth factor-beta (TGF-β) selectively increases CUGBP1 expression in cultured HSCs in a p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)-dependent manner. Knockdown of CUGBP1 inhibits alpha smooth muscle actin (α-SMA) expression and promotes interferon gamma (IFN-γ) production in HSCs in vitro. We further show that CUGBP1 specifically binds to the 3′ untranslated region (UTR) of human IFN-γ ……