NEJM：癌症药物研发的新型靶标
SALL4基因负责调节胚胎干细胞的自我更新，是许多癌症中的关键基因，例如肝癌。现在，哈佛干细胞研究所HSCI的研究人员，在肝癌模型中对SALL4基因进行研究，找到了阻断其活性的新型药物。这项研究发表在新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine)上。
SALL4基因能够维持干细胞的持续分裂，避免其成为成熟细胞。在正常情况下，SALL4只在胚胎发育阶段表达。不过在许多癌症中，细胞都会重新表达这一基因，例如急性髓细胞白血病、肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌等等。这说明SALL4基因在肿瘤形成中有重要作用。
肝癌是最具侵袭性的癌症之一，研究人员在小鼠的肝脏肿瘤中发现，敲除SALL4基因，或者通过抑制剂干扰其蛋白产物的活性，都对这一疾病有治疗作用。
“虽然我们的研究主要针对肝癌，但这一结论也适用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等许多癌症，”领导这项研究的Daniel Tenen说。“SALL4是癌症的一个重要指标，我们可以用小分子药物来阻断SALL4的功能，也可以预测这种治疗方式对患者的效果。”
SALL4基因的蛋白产物是一种转录因子。在癌症研究领域，将转录因子作为治疗靶标并不常见，因为要找到能安全起作用的药物并不容易。目前，绝大多数癌症研究者，还是将药物开发的重心放在激酶身上。
HSCI的研究人员分析了SALL4基因的生物学机制，找到了能够安全起作用的抑制剂，并在癌细胞中抑制了SALL4蛋白的活性。SALL4基因编码的蛋白，会关闭肿瘤抑制基因，从而使细胞分裂脱离控制。研究人员用小分子药物靶标这一蛋白，成功使肿瘤停止生长。
“在制药公司的眼中，除激酶和细胞表面分子以外的靶标，都难以用来制药，”Tenen说。“但对我而言，这是一种不必要的限制。”这篇文章的共同作者，哈佛大学医学院的助理教授Li Chai，曾于今年早些时候在Blood杂志上发表文章指出，SALL4蛋白抑制剂对白血病细胞也有类似的治疗作用。
Chai从急性髓细胞白血病患者获取血样，并用SALL4蛋白抑制剂处理这些白血病细胞，然后将这些血样移植到小鼠体内。研究显示，小鼠的急性髓细胞白血病得到了缓解。“寻找对正常组织毒性低的新型药物，可以大大提高癌症患者的生活质量，”Chai说。
目前，研究人员正在进一步挖掘SALL4抑制剂的治疗潜力，希望能够将这类药物用于其他癌症的治疗。“一些重要的生物学靶标没有受到制药公司的足够重视，我们希望这项研究能够推动这一领域的药物研发，”Tenen说。
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